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Las guías actuales de manejo de dislipidemia en adultos recomienda el uso del modelo de Framingham original con la modificación de multiplicar el resultado por 0,75 para nuestra población (1), a pesar de que el modelo PROCAM tiene mejor desempeño en el momento de discriminar a los pacientes de alto y bajo riesgo en la población colombiana. La principal razón por la que los autores de la guía tomaron esta conducta fue porque la escala de Framingham es mucho más conocida y aplicada, de esta forma se busca homogeneizar el método de estadificación del riesgo.
Existen otras escalas para evaluar riesgo cardiovascular como score y ecuación de cohortes acumuladas, utilizadas en las guías europeas y estadounidenses. Estas están estandarizadas para tales poblaciones y algunas sugieren ajustes para cada país como la escala de Globorisk que proporciona herramientas de evaluación de riesgos recalibradas según la población evaluada (que incluye Colombia) y hacen posible la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular con mediciones de laboratorio o sin ellas (14,18,20). La dificultad con las escalas nombradas es que no han sido validadas en nuestra población. Dichas escalas se pueden encontrar fácilmente en las páginas oficiales de estas sociedades científicas, en versiones para PC y web, pero también contamos con aplicaciones para sistemas operativos iOS y Android en que se pueden emplear fácilmente.
En aquellos pacientes que están en riesgo limítrofe o intermedio, puede ser necesaria la realización de test adicionales para ayudar a reclasificar al paciente hacia un mayor o menor riesgo, lo que impactará la toma de decisiones, en especial sobre manejo farmacológico. Hasta el momento la mejor prueba para realizar esta reclasificación es el puntaje de calcio que es un marcador de ateroesclerosis subclínica e implica considerar tratamiento con estatinas, en especial cuando es >100 unidades Agatston (UA) o mayor del percentil 75 para la edad (18).
Poblaciones especiales
Hay otros grupos para los cuales no es necesario la aplicación de escalas de riesgo ni realización de pruebas adicionales, pues se consideran desde un principio como de alto o muy alto riesgo cardiovascular y, por tanto, se benefician del tratamiento hipolipemiante los pacientes diabéticos entre 40 y 75 años, los pacientes con niveles de colesterol LDL >190 en los cuales se debe sospechar dislipidemia familiar y en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida (enfermedad cerebrovascular, coronaria, vascular periférica sintomática) (21).
Los pacientes menores de 40 años no están bien representados en las cohortes en las que se validaron las escalas de riesgo. Además, al aplicarles estas escalas la mayoría debido a su edad y pocos factores de riesgo serán considerados como de bajo riesgo cardiovascular, lo que les dará una falsa sensación de tranquilidad; para este grupo, los estadounidenses sugieren evaluar el riesgo cardiovascular de por vida media mediante calculadoras como la ASCVD Risk Calculator Plus (18). Se espera que si una persona menor de 50 años tiene sus factores de riesgo en niveles óptimos el riesgo cardiaco de por vida será <5 %, mientras que un paciente con un solo factor de riesgo en nivel subóptimo podría tener un riesgo de por vida >39 %, lo que implicaría tomar medidas de estilo de vida más estrictas y en algunos casos considerar uso de estatinas. Hasta el momento no hay ensayos clínicos de hipolipemiantes en prevención primaria en adultos jóvenes. Actualmente se está llevando a cabo el estudio ECAD (por sus siglas en inglés) con el que se pretende dar tratamiento con estatina a adultos entre 35 y 50 años sin enfermedad cardiovascular, con colesterol LDL >70 mg/dl, para disminuir eventos cardiovasculares ateroescleróticos mayores (22). La justificación del anterior estudio es lo que algunos han llamado prevención primordial, en la que se trata de evitar tener niveles subóptimos de colesterol LDL desde temprana edad. Lo anterior hace que la carga de placa ateroesclerótica sea menor; al tener menos tiempo de exposición al factor de riesgo, se sugiere el índice miligramos/año de colesterol LDL como medida de grado de exposición en el tiempo, en analogía con el índice paquetes/año, utilizado como medida de exposición en el tiempo al cigarrillo. Se estima que un índice miligramos/año de >5000, lo que equivale a un paciente de 40 años con un colesterol LDL promedio de 125 mg/dl, se asocia con alto riesgo de eventos cardiovasculares (23).
Tratamiento
La primera recomendación es la de resaltar el manejo no farmacológico que comprende los hábitos de vida saludables como ejercicio regular de moderada intensidad al menos 150 min semanales o 75 min si es vigoroso, abandono de cigarrillo, mantener un peso normal, consumo moderado de licor que equivale a un máximo diario de 20 g de alcohol en los hombres y 10 g en mujeres, dieta saludable como la dieta mediterránea que se basa en un mayor consumo de frutas, verduras, leguminosas, cereales y frutos secos, consumo de proteína animal preferiblemente carnes blancas como pollo o pescado y limitar el consumo de carnes rojas a dos veces por semana. Disminuir el consumo de ácidos grasos saturados como los que provienen de la grasa visible en las carnes, el aceite de palma, la mantequilla, las margarinas, la tocineta y la crema de leche, y mayor aporte de ácidos grasos monoinsaturados como los presentes en el aceite de oliva, canola, frutos secos como las nueces, avellanas, pistachos y almendras (24). En un ensayo clínico, se demostró que aquellos pacientes que recibieron una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva extravirgen comparada con una dieta baja en grasas tuvieron un 31 % de menores eventos cardiovasculares a un seguimiento de 4,8 años (25).
La segunda recomendación es el manejo de las comorbilidades como HTA, DM y obesidad, según las diferentes guías de manejo. La tercera recomendación es antes de definir un tratamiento farmacológico reconsiderar las causas secundarias de dislipidemia, como fue descrito. La cuarta recomendación es el manejo farmacológico de la dislipidemia; la meta del tratamiento se ajustará al riesgo cardiovascular de cada paciente y se hace en primera instancia con estatinas; si es necesario otro medicamento, se considerará el uso de ezetimiba como segunda línea y como tercera línea queda el uso de iPCSK9 como el alirocumab o evolocumab (13,21). El uso de fibratos y otros hipolipemiantes se hará en ciertas situaciones especiales. A continuación, se discutirá de manera más detallada las anteriores consideraciones.
Metas de tratamiento
La principal meta es la disminución del LDL según el riesgo cardiovascular con el uso de hipolipemiantes según su potencia (14,21) (tablas 2.3 y tabla 2.4).
Tabla 2.3. Potencia de las estatinas
Tabla 2.4. Potencia estimada de hipolipemiantes no estatinas
Medicamento o combinación
Porcentaje estimado disminución LDL
Ezetimibe
15-25 %
Ezetimibe más estatina alta intensidad
65 %
iPCSK9
60 %
iPCSK9 más estatina alta intensidad
75 %
iPCSK9 más estatina alta intensidad más ezetimibe
85 %
Pacientes de muy alto riesgo
Aquellos con enfermedad ateroesclerótica establecida que han tenido un evento cardiovascular agudo en el último año y múltiples eventos cardiovasculares o enfermedad ateroesclerótica asociada a múltiples enfermedades de riesgo (HTA, diabetes, >65 años, enfermedad renal crónica/ERC, tabaquismo, LDL persistentemente >100 mg/dl, historia de dislipidemia familiar, enfermedad ateroesclerótica prematura antes de 65 años en mujeres y 55 años en hombres). La meta del colesterol LDL es una disminución mayor del 50 % y menor de 55 mg/dl (13-14,21).
Pacientes de alto riesgo
Aquellos con enfermedad ateroesclerótica estable, sin eventos previos, pacientes que sin tener enfermedad ateroesclerótica tienen colesterol LDL mayor de 190 (en estos se debe sospechar dislipidemia familiar), pacientes con riesgo calculado a 10 años de más del 20 % y diabéticos con uno o más factores de riesgo. La meta de LDL para este grupo es una disminución >50 % y menor de 70 mg/dl (13-14,21).
Pacientes de riesgo moderado o intermedio
Aquellos con riesgo cardiovascular entre el 7,5 al 20 % y diabéticos de menos de 10 años de evolución de enfermedad, sin otro factor de riesgo. La meta de LDL para las guías estadounidenses es del 30 al 50 % y para los europeos y endocrinólogos estadounidenses es de menos del 100 mg/dl (13-14,21).
Pacientes con riesgo limítrofe
Aquellos con riesgo calculado entre el 5 y el 7,5 %. Esta categoría solo está establecida por las guías estadounidenses que sugieren evaluar los factores que puedan aumentar el riesgo como el puntaje de calcio y establecer una disminución de colesterol LDL del 30 % con estatinas de moderada intensidad (21) (tabla 2.3).
Pacientes de bajo riesgo
Aquellos con riesgo estimado menor del 5 %. En este grupo, las guías estadounidenses no dan ninguna meta de colesterol LDL, sino que consideran factores que puedan aumentar el riesgo y definen el tratamiento con estatinas de moderada intensidad (21). Las guías de los endocrinólogos estadounidenses sugieren una meta de LDL menor de 130 mg/dl (13) y las guías europeas una meta de LDL menor de 116 mg/dl (14). En esta categoría, están también algunos pacientes jóvenes con pocos factores de riesgo cardiovascular. Una estrategia que se propone en este grupo es evaluar el riesgo cardiovascular de por vida para definir quiénes se benefician de estrategias no farmacológicas más intensivas y en algunos casos considerar uso de estatinas; el estudio ECAD dará más evidencia al respecto (18,22).
Metas de otras fracciones lipídicas
La meta de tratamiento inicial es la del colesterol LDL debido a lo encontrado en los diferentes ensayos clínicos de tratamiento hipolipemiante; sin embargo, diferentes estudios demuestran que el potencial aterogénico está dado principalmente por las lipoproteínas ApoB debido a su potencial de cruzar la barrera endotelial, depositarse en la pared arterial y comenzar la formación de ateroma. El colesterol LDL es una medida del colesterol que es trasportado por las partículas de LDL que a su vez están conformadas por ApoB y son las partículas que más aportan al total de ApoB en el plasma. Sin embargo, otras lipoproteínas como las VLDL y IDL también contienen ApoB, son proaterogénicas y no están representadas en la medición de colesterol LDL, de tal manera que la mejor forma de evaluar y tratar el colesterol aterogénico sería guiándonos por medio de la concentración total de ApoB o por medio de la concentración de colesterol no HDL que tiene gran correlación con esta última; peso a ello, quedan como metas secundarias debido a que no han sido extensamente evaluadas en ensayos clínicos.
ApoB
Por lo anterior, se considera como la mejor alternativa al LDL para guiar el tratamiento y se prefiere aun sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, obesos, diabéticos y con niveles muy bajos de LDL. La meta a lograr es <65 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo, <80 mg/dl en alto riesgo y <100 en riesgo intermedio (14).
Colesterol no HDL
Como se mencionó, este es un muy buen indicador de riesgo cardiovascular y tiene alta correlación con ApoB. La meta es tenerlo 30 mg/dl más que la meta específica de LDL según el riesgo: <85 mg/dl en muy alto riesgo, <100 mg/dl en alto riesgo y <130 mg/dl en riesgo intermedio. Tiene la ventaja de que su cálculo es muy fácil, no requiere medición de otras fracciones lipídicas, no aumenta costos y no se afecta por los triglicéridos. En las guías británicas, consideran el colesterol no HDL como la primera meta a cumplir y dejan el colesterol LDL como meta secundaria; en las guías europeas, se considera una meta secundaria a lograr luego de lograr la meta de colesterol LDL (8,13-14).
Colesterol HDL
No tiene una meta específica de tratamiento, pero idealmente debe ser mayor de 40 mg/dl y cuanto más elevado indica menor riesgo cardiovascular. Su modificación debe hacerse con terapias no farmacológicas como el ejercicio y evitar el tabaquismo. Hasta el momento no hay indicación de dar medicamentos con el objetivo único de elevar el colesterol HDL (13).
Triglicéridos
La meta ideal es menor de 150 mg/dl. Cuando se habla de hipertrigliceridemia, es importante dividirla en dos grupos.
• Hipertrigliceridemia moderada. Niveles entre 150 y 500 mg/dl que está asociada con niveles elevados de VLDL e IDL que se han considerado aterogénicas similar al LDL debido a su contenido de ApoB. Además, en pacientes con TAG mayores de 150 y HDL baja se ha demostrado el aumento de las LDL densas y pequeñas (también llamado fenotipo B de LDL), que se han asociado con mayor riesgo de ateroesclerosis. Una estrategia en estos casos cuando TAG son >150 o HDL <40 mg/dl (hallazgo usual en síndrome metabólico o diabetes) es la medición de ApoB que es más predictiva del riesgo cardiovascular residual en individuos con alto riesgo cardiovascular y puede ayudar a definir intensificación del tratamiento hipolipemiante independiente de los niveles de LDL o no HDL. El aumento del riesgo cardiovascular asociado con triglicéridos elevados es independiente de si son tomados con ayuno o sin él, de tal forma que este aumento de TAG sin ayuno no puede seguir siendo ignorado como un determinante de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, para evaluar la respuesta al tratamiento es necesario medir TAG en ayunas (13).
• Hipertrigliceridemia grave. Cuando es mayor de 500 mg/dl que se asocia con niveles elevados de quilomicrones, estos últimos con alto riesgo de provocar pancreatitis en especial cuando son >1000 mg/dl (21).
Lo primero que se debe hacer antes de definir tratamiento es descartar causas secundarias de hipertrigliceridemia como alcohol, diabetes, esteroides, tiazidas, antipsicóticos atípicos, secuestrantes de sales biliares, entre otros (tabla 2.1).
Una vez se han descartado causas secundarias, se considera tratamiento farmacológico.
Fibratos
Están claramente indicados en la hipertrigliceridemia grave >500 mg/dl y en especial cuando son >1000 mg/dl para disminuir riesgo de pancreatitis (21). La meta es disminuirlos <500 mg/dl, por lo que se sugiere uso de fenofibrato, pues aquellos que no cumplen la meta requerirán uso de estatinas y se pretende disminuir el riesgo de toxicidad con su combinación. El uso de fibratos en hipertrigliceridemias moderadas 150-500 mg/dl es limitado debido a que los estudios de disminución de riesgo cardiovascular con la disminución de TAG no han sido consistentes, por tal motivo si lo que se pretende es disminuir los eventos cardiovasculares deberán preferirse las estatinas en primera instancia (13). La Rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con TAG entre 300 y 800 mg/dl han demostrado disminución de sus concentraciones de hasta un 45 % (26-27).
Estatinas
En casos con TAG >175-500 mg/dl en pacientes con aumento de riesgo cardiovascular, debe considerarse el tratamiento con estatinas (los fibratos no son primera opción en este caso), que disminuyen aquellas fracciones de lipoproteínas ApoB (aterogénicas) con alto contenido de triglicéridos VLDL y, por tanto, el riesgo cardiovascular; es importante resaltar que la intensidad de la terapia con estatinas en estos casos dependerá del riesgo cardiovascular global del paciente (21). En casos con TAG persistentemente >200 mg/dl a pesar del inicio y la intensificación de estatinas y en pacientes con alto riesgo cardiovascular, puede considerarse el uso de fibratos, en especial en aquellos que tienen asociados niveles de HDL bajos <40 mg/dl (28). Si va a utilizarse un fibrato adicional al manejo con estatina, debe ser fenofibrato para evitar toxicidad, pues este es el único que no aumenta los niveles de estatinas en sangre.
Ácidos grasos omega-3
Las presentaciones que han sido probadas en ensayos clínicos son formas altamente purificadas, con alto contenido de ácidos eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés) y docosahexaenoico (DHA) de alrededor del 85 %. Las presentaciones de venta libre que se venden como suplementos tiene concentraciones variables de EPA y DHA menores del 50 % y no deben ser utilizadas con fines terapéuticos. Las presentaciones comerciales en dosis entre 2 y 4 g/día han demostrado disminuir TAG entre el 25 y el 34 %, VLDL entre el 20 y el 42 % y aumentos de HDL entre el 1 y el 3 % y del LDL entre el 5 y el 11 %. Los beneficios del tratamiento con omega-3 no han sido consistentes y, por tanto, no se consideran como primera línea de tratamiento. Un punto a favor de estos medicamentos es que los efectos adversos son muy escasos y no hay interacción con otros hipolipemiantes, por lo que se pueden utilizar en combinación con estatinas y fibratos (29). Recientemente un ensayo clínico llamado REDUCE IT (por sus siglas en inglés) demostró que el uso de 4 g/día de ácido etil eicosapentaenoico, un ácido altamente purificado de EPA (más del 95 % es etil eicosapentaenoico) en pacientes con enfermedad ateroesclerótica o diabéticos de alto riesgo, con hipertrigliceridemia moderada (entre 135 y 499 mg/dl) y niveles de LDL entre 41 y 100 mg/dl con dosis estables de estatinas, demostró disminución de eventos isquémicos y muerte cardiovascular en un 25 %; este resultado viene en contraposición con las conclusiones negativas de otros estudios con omega-3 (30-31). Otro estudio realizado en Japón llamado JELIS (por sus siglas en inglés) en pacientes con alto riesgo cardiovascular comparó el tratamiento con estatina de moderada intensidad más EPA en dosis de 1,8 g/día con estatina de moderada intensidad solamente; la intervención con EPA estuvo asociada con una disminución de eventos cardiovasculares mayores de un 19 %. Los resultados de los anteriores estudios han permitido que la FDA (por sus siglas en ingles) apruebe el uso de EPA como el primer medicamento para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes de muy alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada. El mecanismo por el que este medicamento reduce eventos cardiovasculares no es solo explicado por la disminución leve de los triglicéridos que fue de un 18 %, sino que se propone un efecto antiinflamatorio demostrado por la disminución de niveles de proteína C reactiva, efectos antiagregantes y anticoagulantes demostrados por un leve aumento del riesgo de sangrado. Otros estudios que están en marcha como el STRENGTH (por sus siglas en inglés) con epanova (combinación de EPA y DHA) y el EVAPORATE (por sus siglas en inglés) con vascepa (EPA) ayudarán a definir mejor el perfil de beneficio de estos medicamentos (32).
Las más recientes guías europeas recomiendan el uso de EPA en pacientes de alto riesgo con TAG entre 135 y 499 mg/dl a pesar de uso de estatinas (14).
Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios
El seguimiento del perfil lipídico durante el tratamiento debe hacerse en intervalos de 4 a 12 semanas luego del inicio o modificación de la terapia y después de lograr la meta según el riesgo del paciente cada 3 a 12 meses para evaluar adherencia y seguridad. Si a pesar de dosis máximas de estatinas el LDL permanece fuera de las metas, se deben evaluar adherencia y efectos adversos a las estatinas que hacen al paciente suspender el medicamento o modificar su dosificación.
Luego de abordar las anteriores limitantes, de no lograrse la meta lipídica que se espera, se debe considerar tratamiento con otros medicamentos.
Ezetimiba
Cuando se habla de disminuir eventos cardiovasculares, el segundo medicamento a considerar es el ezetimiba, un inhibidor de absorción de colesterol que en el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) demostró que su adición a una estatina de moderada intensidad en pacientes de muy alto riesgo con enfermedad ateroesclerótica sintomática logró disminución de los eventos cardiovasculares mayores de un 7 % con excelente tolerancia (33). La reducción estimada del LDL con ezetimiba adicional a estatina es de hasta un 25 %, por ello, en pacientes que requieran una mayor disminución deberá considerarse otra alternativa como los inhibidores de la PCSK-9; sin embargo, debido a que la ezetimiba es un medicamento de bajo costo, que se encuentra disponible en formas genéricas y que es seguro, se establece como un segundo paso casi obligado luego de la estatina antes de considerar otras terapias. Además se ha establecido gran variabilidad individual en la respuesta y encontrado que ciertos pacientes pueden tener disminuciones de LDL mayores de las esperadas (34).
Inhibidores PCSK-9
Este es un nuevo grupo de medicamentos hipolipemiantes, anticuerpos monoclonales que inhiben la PCSK-9, una enzima responsable de la degradación del receptor del LDL, de tal manera que al inhibirla se evita la degradación del receptor LDL, por tanto, habrá más receptores disponibles en la célula hepática para captación y disminución de los niveles de LDL, que en diferentes estudios ha mostrado ser de alrededor de un 60 %. En los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés), tanto evolocumab como alirocumab demostraron disminución de un 15 % de eventos cardiovasculares mayores cuando se administraron a pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, con enfermedad ateroesclerótica establecida, quienes continuaban con niveles de LDL >70 mg/dl o niveles de colesterol no HDL >100 mg/dl, a pesar de dosis máximas toleradas de estatinas con ezetimibe o sin él. Desafortunadamente el uso de ezetimibe fue cercano solo al 5 % en estos estudios, por este motivo y por razones de costos, los iPCSK-9 deberían considerarse como una tercera opción en pacientes de alto y muy alto riesgo, quienes luego de el uso de estatinas en dosis máxima más ezetimiba no logran metas de colesterol LDL (21-35).
También hay justificación para utilizarlos sin ezetimiba en aquellos pacientes con niveles de LDL más de un 25 % por encima de la meta, a pesar de dosis máxima tolerada de estatina, pues, como se dijo, este es el máximo porcentaje esperado de disminución de LDL con ezetimiba cuando se combina con estatinas (36).
Un reciente documento consenso de la Asociación de Lípidos de los Estados Unidos luego de hacer un análisis de costoefectividad recomienda primero adicionar ezetimibe a la terapia de estatina y después estimar el uso de iPCSK9, porque los considera costoefectivos en pacientes de riesgo extremo cuando el LDL permanece mayor de 70 mg/dl y en pacientes de alto riesgo cuando el LDL permanece mayor de 100 mg/dl.
Una nueva y prometedora estrategia es la del uso del inhibidor de ARN (por sus siglas en inglés) de doble cadena inclisiran, medicamento que inhibe la producción de la enzima PCSK9. Los datos recientes del estudio aleatorizado controlado con placebo fase 3 ORION 10 (por sus siglas en inglés), con pacientes con enfermedad ateroesclerótica y dosis máxima de estatina, pudieron demostrar que la aplicación cada 6 meses de inyecciones de este medicamento lograron disminuciones en promedio del 56 % del nivel de LDL vs. placebo, de modo que fue bien tolerado sin evidencia de toxicidad. Estudios similares, pero evaluando eventos cardiovasculares, serán necesarios antes del uso de esta nueva estrategia.
Secuestrantes de sales biliares
Antes de la introducción de las estatinas, estos medicamentos eran la piedra angular del tratamiento de las dislipidemias, ya que no se absorben, se unen a las sales biliares en el intestino delgado e impiden su absorción e incrementan de manera secundaria la producción de sales biliares por parte del hígado; para hacerlo debe aumentar la expresión de receptores de LDL y la captación de este en el hígado, con lo que se disminuyen las concentraciones séricas. Los agentes aprobados son el colesevelam, la colestiramina y el colestipol. La colesteramina en dosis máximas que equivalen a 16 g divididos en dos dosis al día logra bajar el colesterol LDL entre el 10 y el 15 % y aumentar el HDL entre el 6 y el 8 %. También pueden verse aumentos de niveles de triglicéridos menores del 11 %, por lo que se debe tener precaución en pacientes con hipertrigliceridemia. Las tasas de descontinuación son altas debido a efectos adversos principalmente gastrointestinales, constipación, flatulencia, náusea y dispepsia. Tienen alto potencial de alterar la absorción de otros medicamentos, de ahí la recomendación de administrar otros medicamentos 1 h antes o 4 h después del medicamento (36).