Cardiología y enfermedades cardiovasculares

Falla cardiaca con fracción de eyección preservada

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

Clara Inés Saldarriaga Giraldo

Resumen

La importancia clínica de la falla cardiaca con fracción de eyección preservada del ventrículo izquierdo (FCFep) es cada vez mayor. Se espera que sea el fenotipo dominante de la enfermedad. La mejoría en el entendimiento de la enfermedad ha mostrado que es una afección heterogénea en la que se da una interrelación genética, enfermedades del estilo de vida y alta carga de trastornos crónicos. Esta enfermedad se caracteriza por disfunción diastólica, alteración de la compliance e hipocinesia con síntomas como disnea, intolerancia al ejercicio y fatiga. La mortalidad y la tasa de supervivencia acumulada son iguales que para los pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. Ningún agente terapéutico ha mostrado efectividad en este subtipo de pacientes, por lo que en la actualidad se investiga de manera activa para poder ofrecer medidas que modifiquen su curso.

Palabras clave: insuficiencia cardiaca, disnea, obesidad, diabetes mellitus, anciano.

Introducción

Aproximadamente 6,5 millones de personas en los Estados Unidos se estima tienen falla cardiaca y se espera que para 2030 se incremente en un 46 % (1); la mitad de estas personas tienen falla cardiaca con fracción de eyección preservada (2). A pesar de que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) usada para definir la falla cardiaca preservada ha variado, las últimas guías restringen esta definición a pacientes con FEVI >50 %; los pacientes que tienen FEVI entre el 41y el 49 % son catalogados por tener falla cardiaca con fracción de eyección en rango intermedio y aquellos con FEVI <40 % son denominados por tener una falla cardiaca con fracción de eyección reducida (3). Esto es importante, pues la FEVI ha emergido como marcador fenotípico que indica el mecanismo fisiopatológico (4) y lo más importante de respuesta terapéutica (5). Se espera que la falla cardiaca con FEVI preservada sea el fenotipo dominante, con un aumento en la prevalencia del 1 % al año (6). Esta entidad tiene una tasa de mortalidad similar a la falla cardiaca de FEVI reducida como también comporte los signos y síntomas (disnea, intolerancia al ejercicio y congestión) (7). Sin embargo, nuestro entendimiento de los mecanismos de base han sido incompletos, lo que ha limitado y además se ha convertido en una barrera no solo para el tratamiento, sino también para una diagnóstico temprano y confiable. A la fecha, los tratamientos que han mostrado ser efectivos en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida han fallado por mostrar un beneficio en la supervivencia de la enfermedad seguramente siendo un reflejo de la heterogeneidad de esta (8).

Definición

Además del criterio de FEVI ya mencionado, otros criterios estimados en la definición de la enfermedad son signos y síntomas de falla cardiaca y además evidencia objetiva de disfunción diastólica (ecocardiográfica o bioquímica) (3). Por lo general, la enfermedad se considera cuando se han excluido otras causas cardiacas y no cardiacas que pueden generar sintomatología similar con función ventricular >50 % (pericarditis constrictiva, cardiomiopatías infiltrativas, enfermedad valvular e hipertensión pulmonar) (9).

Epidemiología

Incidencia

En 2015, Gerber et al. reportaron la incidencia específica para edad y sexo en Olmsted, Minnesota (10). La incidencia global de la enfermedad declinó de 315,8 por 100 000 habitantes en 2000 a 29,3 por 100 000 en 2010, que corresponde a un 37,5 % de disminución en el periodo del estudio. El decline fue mayor para falla cardiaca con FEVI reducida que la preservada (–45 % vs. –28 %). La proporción de casos incidentes se incrementó del 47,8 % en 2000-2003 a 56,9 % en 2004-2007 y el 52,3 % en 2008-2010. Ho et al. (8) reportaron los resultados de tres estudios de cohortes que incluyeron el estudio de Framingham, el estudio de prevención de la enfermedad en estadio final renal y vascular (PREVEND, por sus siglas en inglés) y el estudio de salud CHS (por sus siglas en inglés). Los tres involucraron poblaciones con diferentes características basales incluida la edad, por lo que la incidencia acumulada de la enfermedad de manera global y la proporción de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada varió en relación con esta característica, de modo que es más alta para la cohorte CHS (53 %; edad media basal 73 años), más baja en la cohorte PREVEND (37 %; edad media basal 49 años) e intermedia para la cohorte de Framingham (46 %; edad media basal de 58 años) (11).

Prevalencia

Un único estudio proporcionó estimados de prevalencia de falla cardiaca de FEVI reducida y preservada por edad y sexo en una cohorte comunitaria (12). En esta comunidad del sudeste europeo, para ambos tipos de falla cardiaca la prevalencia se incrementó con la edad, pero a cualquier edad dada la prevalencia de falla cardiaca de FEVI preservada fue mayor en mujeres que en hombres y su incremento fue más rápido con la edad en comparación con la falla cardiaca de FEVI reducida. Este y otros estudios han reportado un mayor porcentaje de mujeres que hombres en esta forma de la enfermedad (11).

Fisiopatología

En lo macroscópico, la falla cardiaca de FEVI preservada se distingue de la de FEVI reducida en virtud del remodelado concéntrico del ventrículo izquierdo (VI), donde hay un incremento en el grosor y de la masa de la cavidad, lo que genera hipertrofia (13). El siguiente paso es la aparición del marcador fisiopatológico distintivo: la rigidez tisular aumentada de la cavidad. Como resultado de esto, se altera la relajación y se aumentan las presiones de llenado al fin de la diástole. Para mantener el volumen latido y una mecánica eficiente, se incrementa el rendimiento sistólico, y así mantener la fracción de eyección (14). El llenado diastólico ventricular también cambia: en corazones sanos, a medida que la cavidad se relajada temprano en la diástole, se crea una presión negativa que succiona sangre de la aurícula izquierda (AI) y se produce entre el 70 y el 80 % del llenado del ventrículo durante esta fase; el restante 20-30 % se procede en la contracción auricular. Con el empeoramiento progresivo de la disfunción diastólica, el llenado durante la diástole temprana se disminuye y la presión se aumenta en la aurícula, lo que genera dilatación de esta cavidad y el llenado se produce por una presión más positiva que negativa. Los cambios estructurales y funcionales descritos toman varios años en desarrollarse y cuando el paciente se diagnostica según estos hallazgos está en una etapa avanzada de la enfermedad (15).

El paradigma de entendimiento actual soporta el papel de la inflamación sistémica de las comorbilidades como un iniciador clave de la enfermedad. El primer estadio es la inflamación del endotelio que reduce la biodisponibilidad del óxido nítrico, un factor clave regulador de la vasodilatación y relajación del músculo liso. Su acción es mediada por la vía de señalización óxido nítrico-guanilato ciclasa soluble-monofosfato de guanosina cíclico, conocida en la actualidad como una vía clave en la regulación de la función cardiaca que media efectos en los ámbitos inotrópico, cronotrópico y lusitrópico (16). En pacientes con falla cardiaca, los niveles bajos de óxido nítrico reducen la cantidad de monofosfato de guanilato cíclico y la actividad de la proteína cinasa G, lo que promueve la hipertrofia y el retraso en la relajación miocárdica. Su impacto directo en la función cardiaca se agrava por los efectos de la molécula (óxido nítrico) en la circulación sistémica, lo que altera la precarga y poscarga (17). Otra consecuencia de la disfunción en la circulación sistémica se aprecia en el músculo esquelético donde la disfunción del endotelio genera la intolerancia al ejercicio vista de manera común en estos pacientes (18). La microcirculación coronaria también se compromete por la inflamación endotelial, algo constatado en biopsias miocárdicas y lo que explica el dolor torácico que se produce por la disminución de la perfusión y las alteraciones microvasculares (19). Junto con estos cambios, la inflamación cardiaca inicia procesos fibróticos que también se han evidenciado en especímenes miocárdicos de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada (20). Como se nota, esta enfermedad se conoce en la actualidad como un síndrome sistémico más que como una afección cardiaca aislada, algo que seguramente podrá guiarnos a encontrar un tratamiento efectivo.

Comorbilidades

Los pacientes tienen a ser mayores (75 años), mujeres (55-73 %) y a tener múltiples comorbilidades como hipertensión (75 %), obesidad/sobrepeso (>80 %), diabetes (40 %) y enfermedad renal (25-50 %) (21). Estas enfermedades son factores de riesgo mayor de la enfermedad. Es importante resaltar que ellas comparten vínculos comunes (p. ej., inflamación sistémica), lo que se cree introduce un origen extramiocárdico en la progresión de la enfermedad, algo no existente en los pacientes con el fenotipo de FEVI reducida. Según esta hipótesis, y como se mencionó, la inflamación induce un daño miocárdico por medio de anormalidades estructurales y funcionales (hipertrofia, fibrosis, alteración de la relación y disfunción microvascular coronaria) (19).

Estos pacientes no son tamizados para enfermedad cardiaca hasta que tienen síntomas y esto es a menudo tardío en la evolución, a pesar de las asociaciones conocidas con la falla cardiaca de FEVI preservada y estas enfermedades. Los pacientes con diabetes tienen 10 veces incremento de riesgo de muerte y la supervivencia a 5 años es del 15,5 % cuando tienen síntomas de falla cardiaca (22). Los pacientes obesos tampoco reciben atención hasta que aparecen los síntomas de falla cardiaca. Sabemos que la obesidad incrementa la rigidez aórtica y la carga miocárdica que aumenta la hipertrofia. Un estudio de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada demostró que los pacientes con obesidad abdominal tenían un resultado peor en cuanto a mortalidad por todas las causas (mayor) en comparación con los no obesos (23), lo que resalta la importancia de esta asociación.

Diagnóstico

Previamente se han publicado criterios de diagnóstico que se han ido refinando a la par de los avances recientes en investigación con un algoritmo que, además de los parámetros ecocardiográficos, incluye la medición de los péptidos natriuréticos y la evaluación funcional por medio de la prueba de estrés diastólico, según un consenso publicado de manera reciente por la asociación de falla cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés) (24).

Paso 1 (P): Evaluación pretest

Este se debe realizar en cualquier paciente que se presente con signos o síntomas compatibles con diagnóstico de falla cardiaca. Requiere una historia clínica y demográfica, electrocardiograma (ECG), pruebas sanguíneas básicas, ecocardiografía estándar, además de estudios en busca de arritmias, isquemia, enfermedad pulmonar en base individual de cada paciente. Los péptidos se pueden obtener si están disponibles (24).

Signos y síntomas

La disnea de ejercicio tiene buena sensibilidad para el diagnóstico, pero solo el 50 % de los pacientes la presentan. Los pacientes manifiestan disnea con ejercicio o fatiga fuera de proporción de las anormalidades en reposo (24).

ECG

Los pacientes pueden tener signos de hipertrofia ventricular izquierda (Sokolov-Lyon >3,5 mV) o signos de dilatación de la AI, pero no son patognomónicos y el valor diagnóstico es pobre. Lo más importante es detectar fibrilación auricular (FA) que es altamente predictor de la enfermedad (24).

Pruebas de laboratorio recomendadas

Sodio, potasio, urea, creatinina, función hepática, hemoglobina glicosilada, TSH (por sus siglas en inglés), hemograma ferritina y saturación de transferrina. La anemia asociada agrava los síntomas y la intolerancia al ejercicio (24).

Péptidos natriuréticos

Niveles <125 pg/ml de NT-proBNP o <35 pg/ml para BNP tiene un valor predictivo negativo del 95 al 99 % para excluir falla cardiaca. Aproximadamente el 20 % de los pacientes tiene niveles debajo de estos puntos de corte y diagnóstico de la enfermedad por pruebas invasivas, por lo que limita su utilidad (24).

ECG

Debe realizarse en todo paciente con disnea y sospecha de falla cardiaca a menos que tenga todos los siguientes ausentes o negativos: edad >70 en hombres o >60 en mujeres, obesidad o sobrepeso, síndrome metabólico o diabetes mellitus, inactividad física o desacondicionamiento, hipertensión arterial (HTA), FA, anormalidades del ECG, péptidos elevados (>125 pg/ml de NT-proBNP o >35 pg/ml para BNP). Esta técnica ayuda a excluir otros diagnósticos como hipertensión pulmonar, enfermedad valvular, falla cardiaca de fracción de eyección reducida o derrame pericárdico. Debe medirse la FEVI en imágenes biplanares o en tres dimensiones y utilizar el 50 % como punto de corte, pues hay pocas variaciones reportadas. Los hallazgos que soportan el diagnóstico de esta enfermedad son un VI no dilatado con FEVI normal, remodelado concéntrico o hipertrofia, dilatación de la AI. Sin embargo, la ausencia de anormalidades estructurales no excluye esta enfermedad (24).

Prueba de ejercicio

Proporciona información de capacidad de ejercicio (disminuida con una carga pico de trabajo menor del 75 % para la edad), la respuesta de presión y la frecuencia cardiaca (FC). Entre el 33 y el 77 % de los pacientes con falla cardiaca preservada tienen incompetencia cronotrópica. La recuperación disminuida de la frecuencia cardiaca posejercicio tiene valor pronóstico. La caminata a los 6 min puede ser una opción en pacientes mayores considerando anormal una distancia de <300 m. En casos seleccionados, se podría realizar una prueba cardiopulmonar integrada o ergoespirometría considerando una capacidad de ejercicio disminuida cuando el consumo pico de oxígeno es <20 ml/kg/min o ineficiencia ventilatoria con una pendiente ventilación-producción de dióxido de carbono VE/VCO >30. Esta última prueba tiene valor limitado para distinguir de causas no cardiacas, por lo que no es un elemento típico en el diagnóstico (24).

Paso 2 (E): ECG comprehensiva y péptidos

Se recomiendan criterios mayores (mayor especificidad) y menores (mayor sensibilidad) por diferentes puntos de corte, esto derivado de comparaciones con parámetros invasivos:

• è (velocidad diastólica temprana máxima anular mitral): Refleja el estiramiento del VI, influido por la precarga.

• Radio E (velocidad máxima de influjo mitral durante la diástole temprana)/è: Correlaciona con la rigidez y fibrosis de VI, influido poco por el volumen, pero sí por la severidad de la hipertrofia del VI.

• Presión sistólica de la arteria pulmonar: Predictor de mortalidad.

• Strain longitudinal global: Predice hospitalizaciones, muerte cardiovascular y paro cardiaco. Se correlaciona con mediciones invasivas de rigidez del VI y con niveles de péptidos.

• Volumen indexado de la aurícula izquierda (LAVI, por sus siglas en inglés): Predice muerte, falla cardiaca, FA y enfermedad cerebrovascular isquémica.

Cuando se obtienen estos valores, se realiza el cálculo de escala, en atención a que varias características en criterios mayores o menores de un mismo dominio no son aditivas. Con valores mayores o iguales a 5, se considera que el paciente tiene falla cardiaca; si este es menor de 1, es poco probable; y valores entre 2 y 4 requieren continuar en el paso 3 del algoritmo (24) (tabla 3.1).

Tabla 3.1. Paso 2 (E): valores para considerar en el cálculo de la escala

TR: regurgitación tricuspídea; PASP: presión sistólica de la arteria pulmonar. LAVI: volumen indexado de aurícula izquierda. LVMI: masa indexada del ventrículo izquierdo. RWT: grosor relativo de la pared. *mayores de 75 años los valores son è septal <5 cms/s y èlateral <7cms/s. + pacientes con FA >40 ml/m2 como criterio mayor y entre 34 y 40 ml/m2 como criterio menor.

Fuente: Burkert Pieske et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA–PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2019) 00, 1–21 doi:10.1093/eurheartj/ehz641

Paso 3 (F1): Pruebas funcionales

Ecocardiograma de estrés ejercicio: la prueba de estrés diastólico

En personas con falla cardiaca con fracción de eyección preservada, la alteración de la relajación diastólica temprana, el reducido incremento de la succión y la pobre compliance del VI generan un incremento inadecuado del volumen latido y del gasto cardiaco durante el ejercicio, lo que se traduce en aumento de las presiones de llenado de la cavidad y de la presión sistólica pulmonar. Lo anterior explica el hecho de que muchos pacientes tienen síntomas principalmente durante el ejercicio y realizar una ecocardiografía en estas enfermedades podría desenmascarar una disfunción diastólica o sistólica del VI. Los parámetros que han sido estudiados son la relación E/è y la velocidad de regurgitación tricuspídea que indican incremento en la presión en cuña capilar pulmonar media y de la presión sistólica de arteria pulmonar, respectivamente.

Las imágenes se pueden obtener en una prueba realizada en bicicleta en posición semisupina o su alternativa sería en banda o en una bicicleta vertical (23).

Se recomienda un protocolo escalonado iniciando con 25W a 60 r. p. m. con incrementos de 25 W cada 3 min hasta que el paciente alcance su trabajo máximo predicho y o frecuencia cardiaca máxima y o síntomas limitantes. Los valores deben medirse basal durante cada estadio de ejercicio y durante el estadio submáximo antes de la fusión de las velocidades E y A, o durante los primeros 2 min en la fase de recuperación cuando las velocidades E y A ya no están fusionadas y las presiones de llenado aún están altas. Valores de radio E/è mayores o iguales a 15 durante el ejercicio máximo con una velocidad de regurgitación >3,4 m/s o sin ella son considerados anormales (24). Solo el cambio en la regurgitación no debe usarse, pues este valor puede reflejar la respuesta hiperdinámica al ejercicio. Si cumple los dos criterios, se suman 3 puntos al cálculo realizado; si solo se cumple el radio E/è, se adicionan 2 puntos. Si al efectuar estas valoraciones adicionales el paciente suma 5 o más puntos, se confirma el diagnóstico de la enfermedad. Si el puntaje permanece menor de 5, se recomienda realizar una prueba invasiva. Las limitaciones de la prueba reportadas se relacionan con que el 10 % de los sujetos durante ejercicio submáximo y el 20 % en el máximo nivel no se pueden realizar mediciones del radio E/è con valores del 50 % para la velocidad de regurgitación. La tasa de falsos positivos puede llegar al 20 % en controles sanos (24).

Pruebas invasivas en reposo y ejercicio

La presión de fin de diástole de ventrículo izquierdo (LVEDP, por sus siglas en inglés) medida por cateterismo durante reposo en posición supina aporta importante información en pacientes con disnea no explicada. Los valores mayores o iguales a 16 mmHg confirman como causa una falla cardiaca preservada. Si las mediciones del VI no están disponibles, se puede considerar el cateterismo derecho; la presión en cuña capilar pulmonar media (mPCWP) mayor o igual a 15 es evidencia definitiva de falla cardiaca preservada. Si estos valores son normales, no se excluye la enfermedad debido a que, como se mencionó, las alteraciones en algunos pacientes solo se presentan durante el ejercicio, por lo que ante valores en reposo normales en pacientes con sospecha de falla cardiaca y escala intermedia o si las pruebas de estrés fueron no diagnosticas se recomienda realizar un cateterismo derecho en ejercicio según la disponibilidad. Los puntos de corte en sujetos sanos son <25 para LVEDP y <20-23 para PCWP. Las presiones medias de PCWP en reposo altas y un incremento patológico predicen pobres resultados: la mortalidad a 10 años es del 6,6 % si en reposo la PCWP media fue <12 mmHg y en el ejercicio máximo <25 mmHg, del 28,2 % para valores bajos en reposo y altos en ejercicio y del 35,2 % para los que tienen presiones altas en reposo y durante el ejercicio (24).

Paso 4 (F2): Etiología final

Siempre considerar etiologías específicas, pues algunas enfermedades que pueden presentarse como una falla cardiaca FEVI preservada incluyen cardiomiopatía hipertrófica, miocarditis y cardiomiopatía inflamatoria crónica, enfermedades autoinmunes, cardiomiopatías infiltrativas y no infiltrativas, fibrosis endomiocárdica adquirida e idiopática, enfermedad de depósito y otros desórdenes genéticos asociados a distrofias musculares. Otras raras causas incluyen origen tóxico, radicación o enfermedades metabólicas por alteraciones hormonales y nutricionales. Los estudios pueden incluir prueba de esfuerzo, resonancia magnética cardiaca o en casos más seleccionados gammagrafía Tc-DPD, biopsia miocárdica o PET-CT (24).

Tratamiento

Contrario a la forma de la enfermedad con FEVI reducida, actualmente no hay agentes modificadores de la enfermedad que mejoren los resultados clínicos en este grupo de pacientes. Varias pruebas clínicas con medicamentos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (PEP-CHF trial con perindopril), antagonistas del receptor de angiotensina (CHARM-preserved con candesartán, I-PRESERVE con irbesartán) y betabloqueadores (J-DHF trial con carvedilol, ELANDD trial con nebivolol) fallaron por demostrar beneficio alguno. Sin embargo, se ha generado un debate intenso con respecto a las razones de la falta de eficacia, entre estos diseños subóptimos de los ensayos clínicos y atenuación inadecuada de la vía fisiopatológica de la enfermedad. Mientras muchos de los resultados primarios han generado resultados neutros, hay varios resultados secundarios en los que se ha encontrado mejoría (25). En la prueba clínica TOPCAT (por sus siglas en inglés) se aleatorizaron 3445 pacientes a recibir bajas dosis de espironolactona (30 mg/día) o placebo; aquí se encontró un resultado neutro para el resultado primario (muerte cardiovascular, hospitalización por falla cardiaca, paro cardiaco abortado); sin embargo, en el grupo de la espironolactona, se encontró evidencia en disminución de las hospitalizaciones por falla cardiaca (12 % vs. 14,2 % HR 0,83 IC 95 0,69-0,99; P0,04) (26). Los análisis posteriores del estudio generaron controversia, pues los pacientes eran muy heterogéneos con evidencia de falta de disfunción diastólica en un 30 % de la población (27) y la observación de resultados diferentes para poblaciones de centros de los Estados Unidos y Rusia (28). El estudio del suero recolectado de estos últimos demostró mayores tasas de niveles no detectables de canrenona, el metabolito activo de la espironolactona, lo que sugiere falta de adherencia al protocolo o ausencia de toma de medicamento (29). Un análisis subgrupo de los participantes con niveles elevados de péptido natriuréticos (BNP, por sus siglas en inglés) logró disminuir el compuesto del resultado primario (26).