Ген нейропластичности. Как защитить мозг от снижения памяти и деменции
- -
- 100%
- +
Получается, антиоксидантные и детоксикационные системы влияют на нейропластичность преимущественно через защиту клеток и поддержание их биохимического равновесия.
Гены метилирования и сосудистого обмена
Для нормальной работы мозга необходимо постоянное кровоснабжение. Нейроны чувствительны к нарушениям доставки кислорода и питательных веществ, поэтому состояние сосудистой системы имеет большое значение для сохранения когнитивных функций.
Одним из метаболических процессов, связанных с сосудистым здоровьем, является обмен гомоцистеина.
Гомоцистеин образуется в ходе обмена метионина. В норме он используется в последующих биохимических реакциях, обеспечивающих образование других необходимых организму соединений.
В этих процессах участвуют гены MTHFR, MTR, MTRR и CBS.
MTHFR кодирует фермент, необходимый для образования активной формы фолата, которая участвует в реметилировании гомоцистеина.
Ген MTR кодирует метионинсинтазу — фермент, превращающий гомоцистеин в метионин. MTRR участвует в восстановлении активности метионинсинтазы, обеспечивая нормальное протекание соответствующей реакции.
Другой путь обмена гомоцистеина связан с геном CBS. Он кодирует цистатионин-бета-синтазу, которая участвует в превращении гомоцистеина в цистатионин. В дальнейшем этот путь связан с образованием цистеина — аминокислоты, необходимой, в частности, для синтеза глутатиона.
Поэтому фолатный обмен, метилирование и антиоксидантная защита имеют общие биохимические звенья.
Наиболее подробно изучено влияние MTHFR rs1801133. T-аллель связан со снижением активности фермента, особенно при генотипе TT. При этом концентрация гомоцистеина зависит также от поступления фолатов, обеспеченности другими витаминами группы B и состояния обменных процессов [98].
Повышенный гомоцистеин ассоциирован с неблагоприятными сосудистыми показателями. Поэтому его изучение представляет интерес при оценке факторов, способных влиять на когнитивное здоровье [99].
Нормальное кровоснабжение обеспечивает нервные клетки кислородом и веществами, необходимыми для энергетического обмена. При выраженных сосудистых нарушениях страдают синаптические функции, а вместе с ними память и способность усваивать новую информацию.
Кроме того, фолатный цикл участвует в реакциях метилирования, необходимых для клеточной регуляции. Метилирование ДНК относится к эпигенетическим механизмам, с помощью которых регулируется активность генов, в том числе в нервной системе.
Для BDNF этот механизм особенно интересен: активность его гена также регулируется эпигенетическими процессами. Правда распространённые варианты MTHFR не позволяют напрямую определить степень метилирования BDNF или предсказать уровень его экспрессии.
Значит, гены фолатного цикла связаны с нейропластичностью через поддержание обменных процессов, сосудистое здоровье и общие механизмы клеточной регуляции.
APOE и когнитивное старение
Среди генов, влияющих на здоровье мозга, особое место занимает APOE. Он кодирует аполипопротеин E — белок, участвующий в транспорте липидов, необходимых для поддержания клеточных мембран и нормальной работы нервной системы.
Наибольшую известность этот ген приобрёл благодаря связи с болезнью Альцгеймера. Один из его вариантов, ε4, является наиболее значимым распространённым наследственным фактором риска поздней формы заболевания [100][101].
Но APOE представляет интерес и для нейропластичности. Его работа затрагивает липидный обмен нервной ткани, процессы, связанные с накоплением бета-амилоида, а также особенности иммунной реакции мозга. Эти механизмы влияют на сохранность синаптических контактов при старении.
Здесь возникает важная связь с BDNF. Нейротрофическая сигнализация участвует в поддержании синаптической пластичности, тогда как APOE влияет на процессы, определяющие уязвимость нервной ткани к нейродегенеративным изменениям.
Поэтому исследователей интересует сочетание APOE ε4 с генетическими особенностями BDNF. Возникает закономерный вопрос: может ли наследственная предрасположенность к нейродегенерации в сочетании с менее эффективной нейротрофической сигнализацией дополнительно влиять на сохранность нервных связей?
Биологические основания для такого взаимодействия существуют. Но конкретное дополнительное повышение риска деменции при сочетании APOE ε4 и BDNF rs6265 T пока не подтверждено достаточно убедительно.
Именно APOE позволяет особенно подробно рассмотреть связь наследственности, нейропластичности и возрастного когнитивного снижения. По значению для изучения болезни Альцгеймера этот ген выделяется среди большинства других генетических маркеров.
Поэтому следующая глава будет полностью посвящена APOE: его вариантам, генотипам, механизмам нейродегенерации и тому, какую роль сохранение нейропластичности может играть в поддержании когнитивного здоровья.
Глава 6. APOE: наследственный риск болезни Альцгеймера
Среди генов, связанных с когнитивным старением, особое место занимает APOE. Это наиболее значимый распространённый генетический фактор риска поздней формы болезни Альцгеймера. Его влияние подтверждено многочисленными исследованиями, а некоторые варианты способны увеличивать вероятность заболевания в несколько раз [102].
Первоначально APOE изучали в связи с обменом жиров. Он кодирует аполипопротеин E — белок, который участвует в переносе липидов между клетками. В головном мозге его производят преимущественно астроциты, обеспечивающие метаболическую поддержку нейронов [103].
Липиды необходимы для построения и обновления клеточных мембран. От их обмена зависит нормальная работа синапсов — контактов между нервными клетками, через которые передаётся информация. Аполипопротеин E участвует в перераспределении этих компонентов, особенно при изменении состояния нервной ткани.
Позднее выяснилось, что разные формы ApoE по-разному влияют на процессы, связанные с накоплением патологических белков, воспалительной реакцией и повреждением нервных контактов. Именно эти особенности сделали APOE одним из центральных генов в исследованиях болезни Альцгеймера [104].
Генотипы APOE и риск болезни Альцгеймера
У APOE существуют три основные формы: ε2, ε3 и ε4. Один вариант человек наследует от матери, другой — от отца, поэтому в генетическом заключении указывается их сочетание.
Наиболее распространена форма ε3. Её используют как исходный вариант при сравнении наследственных рисков. Форма ε2 в среднем связана с более низкой вероятностью болезни Альцгеймера, тогда как ε4 существенно повышает её.
В генетических исследованиях эти формы определяют по сочетанию двух маркеров — rs429358 и rs7412.
При генотипе ε3/ε4 человек имеет одну копию ε4, а при ε4/ε4 — две. Количество копий влияет на выраженность наследственного риска.
В исследованиях европейских популяций одна копия ε4 связана приблизительно с двукратным–четырёхкратным повышением относительного риска болезни Альцгеймера по сравнению с ε3/ε3. При двух копиях повышение может достигать десятикратного уровня и более. Величина эффекта зависит от возраста, пола и популяции [105][106].
Это статистические показатели, а не индивидуальный прогноз. Болезнь Альцгеймера развивается и у людей без ε4, а многие носители этого варианта сохраняют нормальные когнитивные функции до пожилого возраста.
Рисунок 10. Генотипы APOE и наследственный риск болезни Альцгеймера
Чтобы понять, почему APOE оказывает столь выраженное влияние, необходимо рассмотреть биологические процессы, лежащие в основе заболевания.
Один из главных признаков болезни Альцгеймера — накопление бета-амилоида. Этот белковый фрагмент образуется в ходе обычного клеточного обмена, но при нарушении равновесия между его образованием и удалением начинает накапливаться в нервной ткани.
У носителей APOE ε4 амилоидные отложения в среднем возникают раньше и встречаются чаще. Патологические изменения могут развиваться за многие годы до первых заметных нарушений памяти [107].
Постепенно в процесс вовлекается тау-белок, необходимый для нормальной организации внутриклеточных структур нейрона. При болезни Альцгеймера он подвергается патологическим изменениям и формирует скопления, нарушающие работу нервных клеток.
Одновременно изменяется деятельность микроглии — иммунных клеток головного мозга. В норме они участвуют в защите нервной ткани и удалении повреждённых компонентов. При длительной воспалительной активации иммунная реакция способна поддерживать неблагоприятные изменения клеточной среды.
APOE ε4 влияет и на эти процессы. Исследования связывают его с особенностями нейровоспаления, состоянием гематоэнцефалического барьера и повреждением синаптических контактов.
Последнее особенно важно для памяти. Нарушение работы синапсов может возникать задолго до выраженной гибели нейронов. Нервные клетки ещё сохраняются, но передача информации между ними становится менее эффективной. Постепенно страдает согласованная работа нейронных сетей, обеспечивающих обучение и запоминание.
APOE ε4 затрагивает сразу несколько механизмов нейродегенерации, которые способны усиливать друг друга. Именно поэтому его влияние на риск болезни Альцгеймера значительно выраженнее, чем влияние большинства распространённых генетических вариантов.
APOE и BDNF: сочетание генетических рисков
Отдельный интерес представляет сочетание APOE ε4 с аллелем BDNF rs6265 T.
Функциональные особенности BDNF мы уже подробно разбирали в предыдущих главах. Здесь важно их значение на фоне наследственной предрасположенности к нейродегенерации.
APOE ε4 связан с повышенной вероятностью патологических изменений нервной ткани. BDNF rs6265 T влияет на активность-зависимое выделение нейротрофического фактора. Сочетание этих вариантов затрагивает два процесса, имеющих непосредственное отношение к состоянию синапсов: их уязвимость к повреждению и механизмы поддержания пластичности.
Исследования подтверждают, что взаимодействие этих генов может проявляться ещё до возникновения клинических симптомов.
В одном из длительных наблюдений участвовали 114 взрослых людей без выраженных когнитивных нарушений. Исследователи сопоставляли их генотипы с накоплением бета-амилоида и изменениями метаболической активности головного мозга [108].
У носителей APOE ε4, одновременно имевших вариант BDNF Met66, связанный с rs6265 T, обнаружили более выраженное накопление амилоида и ускоренное снижение метаболической активности в областях мозга, уязвимых при болезни Альцгеймера [109].
Сочетание APOE ε4 и BDNF rs6265 T связано с неблагоприятными изменениями определённых биомаркеров нейродегенерации ещё до появления заметных нарушений памяти.
Это принципиально важный результат. Наследственные особенности двух разных молекулярных систем проявляются на уровне ранних изменений нервной ткани.
При этом оценка вероятности самой деменции требует других данных: биомаркеры заболевания и клинический исход не являются одним и тем же показателем. В указанном исследовании дополнительного ускорения когнитивного снижения не выявили, а более крупные исследования пока не подтвердили устойчивого увеличения риска болезни Альцгеймера именно за счёт этой комбинации.
Научное значение установленной связи заключается в другом: APOE и BDNF взаимодействуют на уровне процессов, имеющих отношение к ранним стадиям нейродегенерации. Их совместное изучение позволяет исследовать, почему патологические изменения у разных людей возникают с неодинаковой скоростью и по-разному отражаются на состоянии мозга.
Материнская линия: особенности наследственного риска
В генетике болезни Альцгеймера особое внимание привлекает семейная история когнитивных нарушений. Причём исследования показывают, что её значение может различаться в зависимости от того, по какой линии наблюдались проблемы с памятью.
В 2024 году в журнале JAMA Neurology были опубликованы результаты исследования участников проекта A4. Учёные изучали семейную историю более четырёх тысяч людей без выраженных когнитивных нарушений и сопоставляли её с накоплением бета-амилоида в головном мозге [110].
У участников, сообщавших о нарушениях памяти у матери, в среднем обнаруживали более выраженную амилоидную патологию. Эта связь сохранялась независимо от возраста появления материнских симптомов [111].
Для отцовской линии результаты отличались: связь с накоплением амилоида была заметнее при раннем появлении нарушений памяти у отца [112].
Материнская история когнитивных нарушений оказалась связана с амилоидными изменениями мозга ещё до появления собственных симптомов у потомков [113].
Одним из возможных объяснений является митохондриальное наследование [114].
Митохондриальную ДНК человек получает практически исключительно от матери. Митохондрии обеспечивают энергетические потребности клеток, а головной мозг особенно чувствителен к нарушениям энергетического обмена.
Исследователи также рассматривают эпигенетические механизмы и взаимодействие других наследственных факторов.
При этом важно отличать семейную историю когнитивных нарушений от передачи конкретного варианта APOE. Сам ген расположен в 19-й хромосоме и наследуется от обоих родителей. Поэтому результаты исследования A4 не означают, что полученный от матери ε4 обязательно опаснее такого же варианта, унаследованного от отца.
Эти работы показывают, что для оценки когнитивного старения семейная история может содержать дополнительную информацию, выходящую за пределы отдельного генетического маркера.
APOE и COVID-19: связь с тяжёлым течением инфекции
Во время пандемии COVID-19 APOE привлёк внимание исследователей в новом контексте.
В 2020 году при анализе данных британского биобанка UK Biobank обнаружили, что люди с генотипом APOE ε4/ε4 чаще получали положительный результат тестирования на SARS-CoV-2 в первую волну пандемии [115].
В дальнейшем у этой группы выявили повышенный риск тяжёлых исходов инфекции, включая смертность. В одном из анализов отношение шансов смерти после положительного теста было приблизительно в четыре раза выше, чем при ε3/ε3 [116].
Эти результаты показали, что APOE ε4/ε4 связан не только с наследственным риском болезни Альцгеймера, но и с тяжёлыми исходами COVID-19.
APOE иногда называют «входными воротами» для коронавируса, хотя непосредственным рецептором проникновения SARS-CoV-2 в клетки является ACE2. Связь APOE с инфекцией изучается через другие биологические механизмы, прежде всего липидный обмен и иммунную регуляцию [117].
Особый интерес вызвали неврологические последствия COVID-19. У части пациентов после завершения острой инфекции сохранялись нарушения внимания и памяти. Многие описывали ощущение замедленного мышления, получившее название «мозговой туман [118][119]».
Исследования постепенно раскрыли биологические механизмы этих изменений.
В 2024 году в журнале Nature Neuroscience была опубликована работа, посвящённая состоянию гематоэнцефалического барьера у пациентов с длительными постковидными когнитивными нарушениями [120].
С помощью магнитно-резонансной томографии с контрастированием исследователи обнаружили повышенную проницаемость барьера. Эти изменения сопровождались признаками сохраняющейся воспалительной активности [121].
Гематоэнцефалический барьер поддерживает нормальную среду головного мозга и ограничивает проникновение определённых веществ из крови в нервную ткань. Нарушение его функций способно влиять на работу нейронов и состояние иммунной системы мозга.
Параллельно стали изучать изменения BDNF при COVID-19. В отдельных исследованиях у пациентов обнаруживали более низкие концентрации нейротрофического фактора в крови во время инфекции [122].
Это направление объединило исследования постинфекционного нейровоспаления, нейротрофической сигнализации и когнитивных нарушений.
Полученные данные подтверждают участие сосудистых и иммунных механизмов в части случаев постковидного «мозгового тумана». Для APOE наиболее выраженная генетическая связь с тяжёлыми исходами была выявлена у носителей двух копий ε4, а значение сочетания APOE и BDNF для длительных последствий COVID-19 продолжает изучаться [123].
Моя генетическая история
У моей мамы обнаружен APOE ε4. Этот вариант присутствует и в моём генетическом профиле. Кроме того, у меня выявлен BDNF rs6265 T — аллель, связанный с особенностями активности-зависимого выделения нейротрофического фактора.
Выходит, я являюсь носительницей двух генетических вариантов, имеющих отношение к механизмам когнитивного старения. APOE ε4 повышает наследственный риск болезни Альцгеймера, а BDNF rs6265 T влияет на один из механизмов нейротрофической регуляции. Их сочетание уже изучается в связи с ранними амилоидными и метаболическими изменениями головного мозга, хотя само по себе не позволяет предсказать развитие деменции.
Для меня как врача-генетика это гораздо больше, чем результат лабораторного исследования. Семейная история и собственный генетический профиль сделали вопросы когнитивного старения частью моего личного интереса к нейробиологии.
Особенно значимым оказался опыт перенесённого COVID-19.
Инфекция протекала у меня тяжелее, чем у многих людей из моего окружения. При этом наиболее выраженными оказались неврологические симптомы: сильный «мозговой туман», головные боли и заметное снижение энергии.
Моя работа требует постоянной концентрации внимания, анализа научной информации и решения сложных интеллектуальных задач. Во время болезни привычная умственная деятельность стала даваться значительно тяжелее. Даже обычная обработка информации требовала непривычных усилий, а восстановление заняло время.
Этот период изменил моё восприятие нейровоспаления. Раньше я изучала его прежде всего как врач, через результаты исследований и известные молекулярные механизмы. После COVID-19 мне пришлось столкнуться с когнитивными нарушениями лично.
Поэтому публикации о связи APOE с тяжёлыми исходами коронавирусной инфекции и исследования постковидного «мозгового тумана» оказались для меня особенно значимыми.
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «Литрес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на Литрес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.