Ген нейропластичности. Как защитить мозг от снижения памяти и деменции

Интерес к BDNF связан с необычным сочетанием его функций. Этот белок помогает поддерживать состояние определённых нервных клеток и участвует в процессах, благодаря которым изменяются свойства синапсов. Причём биологическое действие BDNF зависит от того, в какой форме находится молекула и с каким рецептором она взаимодействует.

Чтобы понять его работу, начнём с самого белка.

Как образуется BDNF

BDNF относится к семейству нейротрофинов. Так называют группу белковых молекул, участвующих в развитии и функционировании нервной системы. Они действуют как сигнальные вещества: связываются с определёнными рецепторами на поверхности клеток и запускают реакции, изменяющие их работу.

По своему строению BDNF представляет собой относительно небольшой белок. Его зрелая форма состоит из цепочки 119 аминокислот. Обычно две такие белковые молекулы соединяются друг с другом, образуя димер. Именно в таком виде зрелый BDNF способен взаимодействовать с определёнными рецепторами нервных клеток [66].

Но клетка первоначально синтезирует более крупную молекулу.

Информация о строении BDNF содержится в одноимённом гене. Когда клетка использует эту информацию, сначала образуется матричная РНК, а затем на её основе собирается белковая цепь. Этот процесс знаком нам по общему принципу работы генов: ДНК содержит инструкцию, а клеточные механизмы используют её для производства белков.

Первоначальный продукт синтеза называется пре-про-BDNF (pre-proBDNF). Он содержит дополнительный участок, который помогает направить белок в систему внутриклеточной обработки. После удаления сигнальной последовательности образуется другая форма — proBDNF, предшественник зрелого BDNF.

Дальнейшее превращение происходит при участии специальных ферментов — протеаз. Они расщепляют proBDNF в определённом месте, отделяя часть белковой цепи. В результате образуется зрелый BDNF [67].

Часть молекул проходит такое превращение внутри клетки, ещё до выделения во внеклеточное пространство. Другие могут выделяться в форме proBDNF и подвергаться расщеплению уже снаружи.

На первый взгляд это обычный процесс созревания белка. Подобным образом организм производит множество биологически активных веществ. Но в случае BDNF обнаружилась особенность, которая существенно изменила представления о его функциях.

Оказалось, что незрелая форма — proBDNF — сама способна оказывать биологическое действие. Более того, её влияние на нервные клетки может заметно отличаться от действия зрелого белка [68].

ProBDNF и зрелый BDNF: две формы одного белка

Представьте, что нервная клетка должна поддерживать одни контакты и изменять другие. Для полноценной работы нейронных сетей важна возможность регулировать эффективность передачи сигналов в разных направлениях.

В такой регуляции участвует множество биологических механизмов, в том числе разные формы BDNF.

Зрелый BDNF преимущественно взаимодействует с рецептором TrkB. Эта система участвует в поддержании жизнедеятельности определённых нейронов и в регуляции синаптической пластичности. В экспериментальных исследованиях её активность часто связана с процессами, способствующими укреплению отдельных нервных контактов.

ProBDNF, в свою очередь, способен взаимодействовать с другим рецепторным комплексом, важным компонентом которого является p75NTR. В некоторых условиях такая сигнализация участвует в ослаблении синаптической передачи и перестройке нервных связей [69].

Получается интересная картина: две формы одного белка могут участвовать в процессах, имеющих различное направление.

Например, в экспериментальных моделях зрелый BDNF связывают с регуляцией определённых форм долговременной потенциации — устойчивого усиления эффективности синаптической передачи. Для proBDNF описано участие в некоторых формах долговременной депрессии, при которой эффективность передачи сигнала снижается [70][71].

Это помогает понять, почему созревание BDNF имеет такое большое значение. От того, какая форма белка присутствует в определённой области нервной ткани и какие рецепторы доступны клеткам, может зависеть характер запускаемых процессов.

Впрочем здесь необходима научная оговорка. Было бы неправильно считать зрелый BDNF исключительно полезным, а proBDNF — вредным. Нервной системе нужны разные способы изменения синаптических контактов. Кроме того, действие нейротрофинов зависит от состояния клетки и особенностей конкретной нейронной сети.

Биологический результат определяется взаимодействием молекулы с клеточной системой, в которой она действует. Поэтому один лишь показатель общего количества BDNF ещё не способен рассказать нам обо всех процессах, происходящих в нервной ткани.

Чтобы понять это лучше, рассмотрим, каким образом белок взаимодействует с нейроном.

Рисунок 7. От proBDNF к зрелому BDNF

Как BDNF передаёт сигнал нервной клетке

Каждая нервная клетка окружена мембраной, которая отделяет её внутреннюю среду от окружающего пространства. В эту мембрану встроены специальные белковые структуры — рецепторы. Они способны распознавать определённые сигнальные молекулы и передавать информацию о них внутрь клетки.

Главным рецептором зрелого BDNF является TrkB — тропомиозин-рецепторная киназа B.

Когда зрелый BDNF связывается с полноразмерным TrkB, рецептор активируется. Его внутриклеточная часть запускает последовательность биохимических реакций, которые могут влиять на работу нервной клетки.

Что происходит дальше?

Представьте, что на поверхности нейрона появился сигнал, сообщающий о необходимости изменить определённые клеточные процессы. Сам BDNF для этого не обязан проникать внутрь клетки. Он связывается с рецептором, а уже рецептор передаёт информацию внутренним регуляторным системам нейрона.

Одни реакции способны изменять активность белков, которые уже находятся в клетке. Другие влияют на процессы, связанные с образованием новых белковых молекул. Для синаптической пластичности это особенно важно, поскольку длительные изменения нервных контактов иногда требуют перестройки их белковых компонентов.

На молекулярном уровне в сигнализации TrkB участвуют несколько внутриклеточных путей, в том числе MAPK/ERK, PI3K/Akt и PLCγ. Учёные подробно изучают их роль в регуляции жизнедеятельности нейронов и изменении синапсов. Но для понимания основного принципа запоминать эти названия совершенно необязательно [72].

Гораздо важнее представить последовательность событий: BDNF связывается с рецептором, рецептор активирует внутренние сигнальные механизмы, а клетка изменяет определённые свойства своей работы.

Некоторые изменения происходят относительно быстро. Например, может измениться активность уже существующих белков синапса. Другим требуется больше времени, поскольку они связаны с синтезом новых белковых молекул или структурной перестройкой нервного контакта.

Именно поэтому нейротрофическая сигнализация представляет такой интерес для исследователей долговременных изменений нервной системы.

Но TrkB — не единственный рецептор, имеющий отношение к BDNF.

Мы уже упоминали p75NTR, который может участвовать в передаче сигналов proBDNF. Сам по себе этот рецептор выполняет различные функции, а характер его действия зависит от взаимодействия с другими белками. Для связывания proBDNF в определённых условиях важен комплекс p75NTR с сортиллином [73].

В экспериментальных моделях активация таких рецепторных комплексов может приводить к процессам, связанным с ослаблением отдельных синаптических контактов. Исследователи также изучают их участие в регуляции состояния нервных клеток при различных условиях.

Поэтому систему BDNF нельзя описать одним правилом, согласно которому определённая концентрация белка всегда вызывает одинаковый результат. Для полноценного понимания необходимо учитывать его форму, доступность рецепторов и особенности самой нервной ткани.

Где вырабатывается BDNF и почему важно его выделение

Несмотря на название, BDNF присутствует не только в головном мозге. Его обнаруживают и в других тканях организма. Но для исследований нейропластичности особый интерес представляют нервные клетки гиппокампа и коры больших полушарий.

Здесь BDNF участвует в регуляции процессов, связанных с состоянием нейронов и их синаптических контактов.

После синтеза белок проходит внутриклеточную обработку и может упаковываться в небольшие мембранные пузырьки — секреторные везикулы. Они помогают клетке транспортировать определённые вещества и выделять их во внеклеточное пространство.

Нейроны обладают длинными и сильно разветвлёнными отростками, поэтому доставка молекул к нужному участку клетки имеет особое значение. Для внутриклеточного транспорта существуют специальные белковые механизмы, перемещающие различные грузы вдоль структур цитоскелета.

BDNF может выделяться в зависимости от активности нервных клеток. Это свойство называют активность-зависимой секрецией [74].

Смысл заключается в том, что определённые режимы нейронной активности способны запускать выделение BDNF из внутриклеточных везикул. После выхода во внеклеточное пространство молекула может взаимодействовать с рецепторами и участвовать в регуляции работы нервных контактов.

Представим синапс, который многократно участвует в передаче сигналов. При подходящих условиях активность нейронов может сопровождаться выделением BDNF, а его взаимодействие с рецепторами — запуском внутриклеточных процессов, влияющих на свойства синапса.

Интересно, что выделившийся белок не обязательно действует только на ту клетку, которая его произвела. Он может взаимодействовать с рецепторами той же клетки или соседних нейронов. Благодаря этому нейротрофическая сигнализация участвует в сложной системе межклеточной регуляции.

Исследователи также обнаружили, что некоторые варианты матричной РНК BDNF могут находиться в дендритах нейронов. Это представляет интерес для изучения локального образования белка в определённых участках клетки [75].

Такая организация позволяет нервной системе регулировать нейротрофические сигналы не только во времени, но и в пространстве. Для нейрона, имеющего множество контактов с другими клетками, это особенно важно.

Вместе с тем BDNF необходим не только во время обучения. Он участвует в поддержании нормальной жизнедеятельности нервной системы, а его образование и выделение регулируются множеством факторов.

Теперь можно понять, почему исследователи уделяют внимание не только количеству BDNF, но и особенностям его внутриклеточного перемещения и секреции. Даже при нормальном синтезе белка изменения в системе его доставки или выделения могут влиять на доступность нейротрофического сигнала.

Как BDNF связан с нейропластичностью

Одна из наиболее интересных особенностей нервной системы заключается в том, что кратковременная активность нейронов способна сопровождаться длительными изменениями их контактов.

Для этого клетке необходимо преобразовать электрические сигналы в биохимические процессы, которые могут сохранять своё действие после прекращения первоначальной активности.

BDNF участвует в такой регуляции.

В экспериментальных исследованиях показано, что сигнализация BDNF–TrkB влияет на определённые формы синаптической пластичности. Например, нарушение работы этой системы может изменять способность отдельных нейронных цепей поддерживать долговременную потенциацию [76][77].

В других экспериментах исследователи изучали действие BDNF на дендритные шипики — небольшие выступы нейронных отростков, на которых располагаются многие возбуждающие синапсы. Оказалось, что нейротрофическая сигнализация способна участвовать в изменении их формы и организации [78].

Для таких изменений клетке необходимо регулировать работу белков, которые поддерживают внутреннюю структуру нервного отростка. В некоторых случаях требуется и образование новых белковых молекул.

Здесь проявляется связь между молекулярной сигнализацией и физической перестройкой нервной ткани. Рецептор получает внешний сигнал, а внутриклеточные реакции влияют на свойства синаптического контакта.

При этом BDNF действует совместно с другими регуляторными механизмами. Он не определяет, какую именно информацию человек запомнит, и не способен самостоятельно создавать полноценное воспоминание. Память связана с работой сложных нейронных сетей, а BDNF участвует в молекулярных процессах, которые обеспечивают их способность изменяться.

Особенно важно различать результаты лабораторных исследований и реальные когнитивные функции человека. Учёные могут обнаружить, что воздействие BDNF меняет свойства синапса в клеточной культуре или в мозге экспериментального животного. Но для доказательства улучшения человеческой памяти необходимы совершенно другие исследования.

Эта разница имеет большое значение для оценки любых веществ и методов, которые предлагают использовать для воздействия на нейропластичность.

Можно ли определить уровень BDNF в организме?

По мере роста интереса к нейротрофическим факторам появились лабораторные методы, позволяющие измерять BDNF в крови.

На первый взгляд идея кажется очень привлекательной. Если белок участвует в нейропластичности, почему бы не определить его концентрацию и не использовать результат для оценки состояния мозга?

Но здесь есть важные ограничения.

BDNF присутствует в крови, причём значительная его часть связана с тромбоцитами. Эти клеточные фрагменты участвуют в свёртывании крови и способны накапливать и выделять BDNF при активации [79].

Поэтому лабораторный результат во многом зависит от того, какой материал исследуют.

Например, при определении BDNF в сыворотке крови на концентрацию белка влияет его выделение из тромбоцитов во время свёртывания. В плазме показатели могут заметно отличаться, поскольку условия подготовки образца другие.

Значение имеют и особенности лабораторной методики. Некоторые методы определяют общий BDNF, не позволяя достаточно точно различать его молекулярные формы. На результат также способны влиять условия обработки и хранения образцов.

Но самое существенное ограничение связано с тем, что концентрация BDNF в периферической крови не равнозначна его активности в головном мозге [80].

Периферический показатель формируется под влиянием разных источников белка. Он не позволяет напрямую установить, сколько зрелого BDNF выделяется в определённой области мозга и насколько активно работают соответствующие рецепторы.

Поэтому один результат анализа крови не может служить достоверным показателем состояния нейропластичности или индивидуального риска когнитивного снижения.

Исследования периферического BDNF продолжаются. Учёные изучают его связь с различными физиологическими и патологическими состояниями, но в обычной клинической практике этот анализ пока не считается самостоятельным подтверждённым инструментом оценки памяти или состояния синаптических связей.

Это хороший пример того, почему в молекулярной медицине важно различать измеряемый биологический показатель и процесс, который мы хотим с его помощью оценить.

BDNF оказался гораздо интереснее простого белка, поддерживающего жизнедеятельность нервных клеток. Он проходит несколько этапов созревания, а его разные формы могут участвовать в регуляции нервных контактов через различные рецепторные системы.

Его действие зависит от сложной организации нервной ткани. Имеет значение, где образуется молекула, в какой форме она выделяется и какие рецепторы способны принять сигнал. Именно эти особенности делают систему BDNF одним из важных направлений исследований нейропластичности.

Но у этой истории есть ещё одна сторона. Каждый белок образуется по генетической инструкции, а особенности работы генов способны влиять на различные этапы клеточных процессов.

Ген BDNF тоже имеет свои особенности. Исследователи обнаружили генетические варианты, связанные с различиями в отдельных свойствах нейротрофической системы. Их изучение помогает понять, почему биологические механизмы нейропластичности могут работать у разных людей неодинаково.

Именно здесь начинается следующий большой вопрос нашей книги — генетика BDNF и индивидуальные особенности нейропластичности.

Раздел II. Гены нейропластичности: BDNF и генетическая сеть

Ещё совсем недавно возможность исследовать собственную ДНК казалась чем-то из области научной фантастики. Расшифровка генетической информации требовала сложного оборудования, огромных финансовых затрат и работы целых научных коллективов. Сегодня ситуация изменилась. Благодаря развитию генетических технологий исследование наследственных особенностей стало доступно широкому кругу людей. Достаточно сдать биологический материал, чтобы узнать о вариантах генов, которые человек получил при рождении.

Особенно интересные перспективы генетика открывает в изучении головного мозга. Мы привыкли оценивать его возможности по результатам: насколько легко запоминаем информацию, быстро ли осваиваем новые навыки, как справляемся с интеллектуальной нагрузкой. Современные генетические исследования позволяют заглянуть глубже — на уровень молекулярных механизмов, обеспечивающих работу нервной системы. Теперь можно узнать, какие наследственные варианты присутствуют в генах, участвующих в регуляции нейропластичности, и сопоставить эти данные с результатами научных исследований.

Одно из центральных мест здесь занимает ген BDNF, кодирующий нейротрофический фактор мозга. Оценить работу этой системы непосредственно у человека довольно сложно. Даже лабораторное измерение BDNF в крови не позволяет достоверно определить, насколько активно белок действует в головном мозге. Генетическое тестирование открывает другую возможность: исследовать наследственные варианты самого гена BDNF. Некоторые из них связаны с особенностями клеточных процессов, от которых зависит работа нейротрофической системы. Это позволяет получить сведения, недоступные при обычном измерении BDNF в крови

В этом и заключается одна из наиболее привлекательных возможностей персональной генетики. Вместо усреднённых представлений о работе человеческого мозга мы можем обратиться к индивидуальному генетическому профилю. Конечно, генетический тест не способен точно измерить память или предсказать, насколько быстро конкретный человек восстановится после повреждения нервной системы. Но он позволяет определить изученные наследственные варианты, связанные с отдельными биологическими механизмами нейропластичности. Ещё недавно подобная информация была доступна преимущественно в рамках научных исследований.

При этом BDNF работает не изолированно. Нервная система представляет собой сложную биологическую сеть, в которой взаимодействуют многочисленные белки и рецепторы. Их образование и функционирование зависят от множества генов. Поэтому для понимания наследственных особенностей нейропластичности важно рассматривать не только BDNF, но и другие генетические системы, связанные с работой нейронов и поддержанием когнитивных функций.

Во втором разделе мы познакомимся с наиболее изученными генетическими вариантами и выясним, что именно известно об их биологических эффектах. Начнём с BDNF, а затем постепенно расширим представление о генетической сети нейропластичности. Это позволит увидеть, насколько далеко продвинулась современная нейрогенетика и какие возможности её достижения открывают для персонализированного изучения когнитивного здоровья.

Рисунок 8. Ген BDNF и его инструкция

Глава 4. BDNF — главный ген нейропластичности

Когда человек получает результаты генетического исследования, перед ним открывается совершенно новый способ узнать особенности собственного организма. Среди десятков генов, обозначений и буквенных сочетаний можно обнаружить и BDNF. Рядом с его названием обычно стоят две буквы: CC, CT или TT. Что они означают? И действительно ли по ним можно узнать что-то о способности мозга обучаться, запоминать и восстанавливаться?

Для начала важно разобраться с небольшой особенностью научной терминологии. Название BDNF используется одновременно для гена и для белка, который этот ген кодирует. Из-за этого возникает путаница: когда говорят о снижении BDNF, далеко не всегда понятно, имеется в виду количество белка, активность его образования или определённый генетический вариант.

На самом деле различие достаточно простое. Ген BDNF — это участок ДНК, содержащий инструкцию для образования нейротрофического фактора мозга. А белок BDNF — готовая молекула, которую клетка производит по этой инструкции. Название у них одинаковое, поскольку в генетике гены и кодируемые ими белки часто обозначают одними и теми же буквами.

Представьте рецепт и приготовленное по нему блюдо. Рецепт содержит информацию о том, что и как необходимо сделать, а готовое блюдо представляет собой результат. При этом наличие рецепта ещё не говорит о том, сколько раз им воспользовались и какое количество блюда приготовили.

В клетке действует похожий принцип. Генетическая информация используется для синтеза белка, но интенсивность этого процесса регулируется различными механизмами. Поэтому наличие определённого варианта гена и фактическое количество BDNF в нервной ткани — не одно и то же.

Здесь понятной ценность генетического тестирования. Измерить BDNF в крови технически возможно, но полученный показатель не отражает напрямую его активность в головном мозге. Значительная часть белка в периферической крови связана с тромбоцитами, а его концентрация зависит в том числе от особенностей получения лабораторного образца [81].

Генетическое исследование позволяет получить другую информацию. Оно показывает последовательность ДНК в определённом участке гена и обнаруживает наследственные варианты, связанные с изученными молекулярными особенностями BDNF. Причём результат практически не зависит от того, насколько человек устал в день обследования, хорошо ли выспался или испытывал ли стресс: исследуется стабильная генетическая последовательность.

Но откуда вообще берутся разные варианты одного гена?

ДНК человека состоит из последовательности четырёх нуклеотидов, которые обозначаются буквами A, T, G и C. У разных людей эта последовательность почти полностью совпадает, но в отдельных позициях могут встречаться различия. Иногда достаточно замены всего одного нуклеотида, чтобы немного изменились свойства образующегося белка.

Такие распространённые различия называют генетическими полиморфизмами. Один из наиболее изученных вариантов гена BDNF имеет обозначение rs6265. Это просто регистрационный номер конкретной позиции в генетических базах данных. В научных статьях можно встретить и другое название — Val66Met. Оно указывает, что при данном варианте в предшественнике белка BDNF возможна замена аминокислоты валина на метионин. Для чтения собственного генетического результата достаточно знать буквенные варианты этого участка ДНК [82].

Интерес исследователей к rs6265 возник после обнаружения его связи с внутриклеточной обработкой BDNF. Оказалось, что определённый вариант способен влиять на перемещение белка внутри нейрона и его выделение в ответ на нервную активность [83].

Для нейропластичности это имеет значение. BDNF должен не только образоваться в клетке, но и оказаться доступным там, где происходит соответствующая нейротрофическая сигнализация. Поэтому особенности его регулируемого выделения представляют интерес для исследования клеточных механизмов обучения.

Результат генетического теста: что означают CC, CT и TT

Обычно человек получает от матери и отца по одной копии исследуемого участка ДНК. Поэтому в генетическом заключении указывают две буквы — по одной для каждой копии.