Ген нейропластичности. Как защитить мозг от снижения памяти и деменции
- -
- 100%
- +
Для варианта BDNF rs6265 в системе обозначений C/T возможны три генотипа.
CC — обе копии гена содержат букву C. Этот вариант связан с более сохранным регулируемым выделением BDNF. Для читателя это означает, что в исследуемом участке отсутствует вариант T, влияющий на внутриклеточное перемещение белка. Сам по себе CC не определяет качество памяти, но помогает понять особенности нейротрофической системы.
CT — одна копия содержит C, другая T. Это гетерозиготный генотип. В исследованиях вариант T связан с изменением доставки BDNF внутри нервной клетки и его выделения при нейронной активности. Поэтому CT рассматривают при изучении индивидуальных особенностей молекулярных механизмов обучения и памяти [84].
TT — обе копии гена содержат букву T. Этот вариант связан с изменениями внутриклеточного перемещения BDNF и снижением его регулируемого выделения в ряде экспериментальных моделей. Нейроны при этом продолжают производить BDNF, а нервная система сохраняет способность учиться и перестраивать связи [85].
В некоторых лабораторных заключениях вместо CC, CT и TT встречаются обозначения GG, GA и AA. Это связано с тем, что две цепи ДНК комплементарны друг другу, а лаборатории могут использовать разные способы записи одного и того же генетического варианта.
Для rs6265 соответствие следующее:
Поэтому при интерпретации генетического анализа важно смотреть не только на буквы, но и на номер исследуемого варианта. Для BDNF в данном случае это rs6265.
Что дают нам эти сведения на практике?
Прежде всего они позволяют установить наличие определённой наследственной особенности, для которой известны молекулярные эффекты. Это реальное преимущество генетического исследования: мы можем узнать последовательность собственного гена и сопоставить её с результатами экспериментальной нейробиологии.
Но возникает закономерный вопрос: можно ли по этим буквам предсказать, как человек будет учиться и запоминать информацию?
Исследования на эту тему проводятся уже много лет. Учёные изучали связь rs6265 с различными видами памяти, особенностями работы гиппокампа и выполнением когнитивных заданий.
В отдельных работах носители T-аллеля показывали несколько более низкие результаты при выполнении определённых тестов эпизодической памяти. Эпизодическая память помогает нам сохранять сведения о событиях собственной жизни, включая их обстоятельства и последовательность [86].
Исследователи также обнаруживали различия в активности гиппокампа при выполнении заданий на запоминание. Эти данные привлекли внимание к возможному влиянию BDNF на функции нервных сетей, участвующих в формировании новых воспоминаний [87].
Исследования памяти дали неодинаковые результаты: различия между генотипами были заметны в одних задачах и слабее выражены в других. Это объясняет интерес учёных к сочетанию генетики с реальными особенностями обучения, а не только к отдельным буквам в анализе [88].
На клеточном уровне влияние варианта T на регулируемое выделение BDNF изучено достаточно подробно. На уровне повседневной памяти значение имеют также внимание, условия обучения и совместная работа нескольких мозговых систем.
Особый интерес представляет и эмоциональное обучение. Нервная система способна запоминать ситуации, связанные с неприятными переживаниями, а затем постепенно изменять реакцию, если обстоятельства больше не представляют угрозы.
В исследованиях этот процесс называют угасанием обусловленного страха. Некоторые экспериментальные работы обнаруживали различия в его протекании у носителей разных вариантов BDNF. Такие наблюдения важны для изучения механизмов эмоционального обучения и могут представлять интерес для психотерапевтических исследований [89].
Эмоциональное обучение — ещё одна область, в которой исследователи изучают варианты BDNF. Здесь особенно интересны скорость формирования новой реакции и изменения ответа на ранее пугающую ситуацию [90].
Зато генетика позволяет исследовать, почему работа одних и тех же клеточных механизмов может различаться у разных людей. И с этой точки зрения rs6265 представляет собой интересный пример связи наследственной информации с биологией нейропластичности.
В повседневной жизни особенности памяти и нейропластичности заметнее всего проявляются в ситуациях, когда мозгу приходится осваивать новое. Человек может понимать материал во время занятия, а через несколько дней возвращаться к нему, чтобы закрепить детали. Иногда особенно трудно удерживать сразу несколько частей сложной задачи: отдельные сведения понятны, но на соединение их в общую картину требуется время.
При освоении нового навыка сначала приходится сознательно контролировать каждое действие. Постепенно движения или последовательность операций становятся привычнее. Смена давно закреплённой привычки тоже может требовать длительной практики: знакомая реакция возникает быстро, а новую нужно неоднократно отработать в реальных обстоятельствах.
Эмоциональные реакции дают другие узнаваемые примеры. После неприятного разговора человек может мысленно возвращаться к нему и подбирать слова, которые не нашлись сразу. После пугающего опыта похожие ситуации иногда вызывают настороженность, даже когда реальной опасности уже нет. Изменение таких реакций связано с эмоциональным обучением и перестройкой соответствующих нервных сетей.
Ещё одна знакомая ситуация — снижение концентрации после продолжительной умственной нагрузки. Текст читается медленнее, новая информация хуже удерживается, а переключение между задачами требует дополнительных усилий. После болезни или недосыпа когнитивная работоспособность также может временно снижаться. Эти проявления помогают представить, какие функции мозга исследуют учёные, изучающие нейропластичность и нейротрофическую поддержку.
И всё же подобные результаты позволяют задать гораздо более интересный вопрос. Если ген влияет на определённые клеточные процессы, означает ли это, что особенности работы нервной системы навсегда определены последовательностью ДНК?
Генетика и окружающая среда
Генетический анализ позволяет узнать, какие особенности BDNF человек унаследовал от родителей. Но возникает куда более интересный вопрос: можно ли повлиять на работу этой системы, если сама последовательность ДНК остаётся неизменной?
И здесь мы подходим к одному из важнейших принципов современной генетики: наследственная информация реализуется во взаимодействии с окружающей средой.
Ген содержит инструкцию для образования белка, но клетка не использует её с одинаковой интенсивностью постоянно. Активность генов регулируется в зависимости от поступающих сигналов и физиологического состояния организма. Этот процесс называют экспрессией генов. В его регуляции участвуют различные молекулярные механизмы, включая эпигенетические, которые способны изменять доступность генетической информации, сохраняя саму последовательность ДНК.
Для BDNF это особенно интересно. Его образование и выделение связаны с активностью нервных клеток, поэтому нейротрофическая система обладает определённой способностью отвечать на изменения условий. Даже если человек унаследовал вариант, связанный с менее эффективным регулируемым выделением BDNF, в его организме продолжают работать другие механизмы, участвующие в образовании белка и поддержании нейропластичности.
Получается, что генотип описывает одну из биологических особенностей, а условия жизни влияют на то, как эта особенность реализуется. Человек не может заменить унаследованные буквы CC, CT или TT по собственному желанию, зато способен воздействовать на многие физиологические процессы, от которых зависит работа нервной системы.
В этом и заключается практическая ценность знания своей генетики. Обнаружив менее благоприятный вариант BDNF, мы можем сосредоточиться на том, как поддержать нейротрофическую систему и создать условия для наиболее эффективной работы мозга. Генетический результат становится не окончательной оценкой возможностей человека, а отправной точкой для их развития.
Именно поэтому нас будет интересовать не только то, какой BDNF записан в ДНК, но и то, как помочь ему работать. Можно ли повлиять на образование и выделение этого белка? Какие воздействия действительно поддерживают нейропластичность? Насколько далеко позволяют продвинуться современные научные исследования?
Практические способы поддержки нейропластичности мы подробно рассмотрим в пятом разделе книги.
Генетика помогает понять, с какими особенностями мы начинаем. А окружающая среда открывает возможности влиять на то, как будет работать наш мозг на протяжении жизни.
Глава 5. BDNF не один: гены нейропластической сети
BDNF занимает особое место в регуляции нейропластичности. Он участвует в поддержании нервных клеток и изменении синаптических связей, благодаря которым мозг способен обучаться, сохранять приобретённый опыт и адаптироваться к новым условиям.
Но даже такая важная молекула не может обеспечить пластичность нервной системы самостоятельно. Чтобы нейрон получил сигнал BDNF, необходим соответствующий рецептор. Чтобы приобретённый опыт закрепился, должны измениться свойства синаптических контактов. Для этого нервным клеткам требуется энергия, а их нормальная работа зависит от состояния окружающей ткани.
Все эти процессы регулируются множеством генов. Одни непосредственно участвуют в изменении нервных связей, другие влияют на нейромедиаторную активность, а третьи обеспечивают защиту клеток и поддержание обменных процессов.
Поэтому генетику нейропластичности полезно рассматривать как сеть взаимосвязанных механизмов. Для человека, который изучает собственный генетический профиль, такой подход особенно интересен: он позволяет увидеть, какие именно биологические процессы стоят за буквами и цифрами в результатах исследования.
Рисунок 9. BDNF и гены-соседи: COMT, SOD, APOE, MTHFR
Нейротрофическая система и синаптическая пластичность
Для передачи сигнала BDNF необходим рецептор TrkB, который кодируется геном NTRK2. После взаимодействия нейротрофического фактора с этим рецептором внутри клетки запускаются процессы, участвующие в поддержании нейронов и изменении синаптических контактов.
Выходит, значение имеет не только образование самого BDNF, но и способность нервных клеток воспринимать его сигнал.
Ген NTRK2 представляет интерес для исследований памяти и когнитивного старения. Например, для варианта rs2289656 обнаружены различия в вероятности когнитивных нарушений у носителей разных аллелей. В исследованных группах G-аллель был связан с более благоприятными показателями, тогда как A рассматривался как сравнительно неблагоприятный вариант [91].
Другой важный участник синаптической пластичности — GRIN2B. Он кодирует субъединицу NMDA-рецептора, участвующего в передаче возбуждающих сигналов между нейронами.
Этот рецептор способен реагировать на определённые сочетания электрической активности нервных клеток. При его активации запускаются кальций-зависимые процессы, изменяющие эффективность синаптической передачи.
Именно такие механизмы помогают понять, каким образом повторяющийся опыт постепенно меняет работу нервных связей.
Варианты GRIN2B изучаются в исследованиях памяти и возрастных когнитивных изменений. В частности, rs3764030 исследовали в связи со скоростью извлечения информации из памяти у пожилых людей [92].
Аллель риска — это вариант ДНК, связанный с определённым неблагоприятным изменением биологической функции или повышенной вероятностью нарушения.
Эти гены выполняют разные задачи в пределах одной системы. BDNF обеспечивает нейротрофическую сигнализацию, NTRK2 позволяет клетке воспринимать соответствующий сигнал, а GRIN2B участвует в механизмах изменения синаптической передачи.
Молекулярные процессы обучения зависят от их согласованной работы. Нервная клетка должна получить сигнал и изменить свойства контакта так, чтобы приобретённый опыт мог сохраняться.
Нейромедиаторная регуляция, внимание и стресс
Синаптическая пластичность тесно связана с нейромедиаторной регуляцией. Нейромедиаторы определяют характер взаимодействия нервных клеток и участвуют в работе систем, отвечающих за внимание, мотивацию и эмоциональные реакции.
Особое значение здесь имеет дофамин. Он участвует в обучении через подкрепление, помогая нервной системе выделять значимые события и изменять поведение в зависимости от полученного результата.
Дофаминергическая активность также влияет на процессы, связанные с BDNF. Активность нейронов регулирует образование и выделение нейротрофического фактора, а BDNF участвует в закреплении определённых изменений синаптических контактов.
Одним из наиболее изученных генов дофаминового обмена является COMT. Он кодирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, участвующий в метаболизме дофамина и других катехоламинов.
Особенно важна эта система для префронтальной коры, которая участвует в рабочей памяти, планировании действий и контроле внимания.
Распространённый вариант COMT rs4680 влияет на активность фермента. При A-аллеле его активность снижена, поэтому метаболизм определённых катехоламинов происходит медленнее [93].
Для нормальной когнитивной деятельности важна не максимальная концентрация дофамина, а определённое равновесие. При недостаточной и чрезмерной дофаминергической активности отдельные когнитивные функции могут ухудшаться.
Поэтому особенности COMT особенно интересны в контексте стрессовой нагрузки. В спокойной обстановке и во время эмоционального напряжения одна и та же нейромедиаторная система может работать по-разному.
Другие участники дофаминовой регуляции — DRD2 и DRD4. Они кодируют рецепторы, через которые нервные клетки воспринимают дофаминовые сигналы.
Эти рецепторы участвуют в работе нейронных цепей, связанных с мотивацией, обработкой вознаграждения и освоением поведения через подкрепление. Особенности дофаминовой системы могут влиять на то, насколько эффективно человек использует обратную связь при обучении новым действиям.
С дофаминовой системой взаимодействует серотониновая регуляция.
SLC6A4 кодирует серотониновый транспортер — белок, обеспечивающий обратный захват серотонина после его выделения. Работа этой системы имеет значение для эмоциональной регуляции и обработки значимого опыта.
Ген MAOA кодирует фермент моноаминоксидазу A, который участвует в метаболизме серотонина, дофамина и норадреналина. Особенности его активности влияют на скорость превращения этих нейромедиаторов и представляют интерес для изучения стрессовой реактивности.
Значение нейромедиаторной регуляции особенно заметно при формировании новых моделей поведения. Чтобы изменить привычную реакцию, мозгу необходимо учитывать новую информацию, выбирать другой способ действия и закреплять его при повторении.
В этом процессе участвуют и нейромедиаторные сигналы, и молекулярные механизмы синаптической пластичности. Поэтому BDNF и нейромедиаторные гены рассматриваются как участники взаимосвязанных систем, обеспечивающих обучение и поведенческую адаптацию.
Гены воспаления и микроглии
Долгое время изучение памяти было сосредоточено прежде всего на нервных клетках. Правда сегодня известно, что состояние синапсов зависит и от иммунной среды головного мозга.
Особое место занимает микроглия — специализированные иммунные клетки нервной системы. Они участвуют в защите нервной ткани, удалении повреждённых клеточных компонентов и регуляции определённых синаптических процессов.
В нормальных условиях иммунные механизмы помогают поддерживать функционирование мозга. При продолжительной воспалительной активации свойства окружающей нейроны среды меняются. Избыточные воспалительные сигналы могут нарушать передачу информации между клетками и влиять на процессы обучения.
В экспериментальных исследованиях хроническое воспаление способно изменять BDNF-сигнализацию и снижать эффективность некоторых механизмов синаптической пластичности. Поэтому нейровоспаление представляет особый интерес для изучения когнитивных нарушений.
Среди генов воспалительной регуляции выделяется TNF. Он кодирует фактор некроза опухоли — цитокин, участвующий в иммунном ответе.
Другой важный ген — IL6, кодирующий интерлейкин-6. Этот белок участвует в передаче воспалительных сигналов и взаимодействии иммунной системы с обменными процессами.
Для IL6 хорошо изучен вариант rs1800795, расположенный в регуляторной области гена. Он может влиять на особенности экспрессии интерлейкина-6, хотя направление эффекта зависит от клеточного окружения и условий исследования.
В крупных генетических исследованиях C-аллель этого варианта связывали с повышенным риском некоторых сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний. Например, метаанализ 74 исследований, включавший более 86 тысяч участников, обнаружил связь C-аллеля с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [94].
Для нашего разговора эта связь интересна тем, что хроническое системное воспаление и состояние сосудов способны влиять на здоровье нервной системы. Но наличие C-аллеля не означает, что у человека обязательно повышен интерлейкин-6 или развивается нейровоспаление.
Особое место занимает TREM2, который кодирует рецептор микроглии. Он участвует в реакции иммунных клеток на изменения окружающей ткани, включая процессы, связанные с нейродегенерацией.
Особенно активно взаимосвязь иммунной системы и когнитивного здоровья стали изучать после пандемии COVID-19.
У части людей после перенесённой инфекции сохранялись трудности с концентрацией внимания и запоминанием информации. Появилось широко известное выражение «мозговой туман» — состояние, при котором привычные интеллектуальные задачи требуют заметно больших усилий [95].
Учёные начали искать биологические механизмы этих изменений. Одним из главных направлений стало исследование постинфекционного нейровоспаления.
В работе, опубликованной в Nature Neuroscience в 2024 году, исследователи обнаружили у пациентов с длительными когнитивными жалобами после COVID-19 признаки нарушения гематоэнцефалического барьера. Эта структура регулирует обмен между кровью и нервной тканью, ограничивая проникновение ряда веществ и клеточных компонентов в головной мозг [96].
Нарушение её проницаемости сопровождалось признаками сохраняющейся воспалительной активности. Полученные результаты показали, что постковидные когнитивные нарушения могут иметь определённые биологические механизмы, связанные с состоянием сосудов и иммунной среды мозга.
Параллельно исследователи обратили внимание на BDNF. В ряде работ у пациентов с COVID-19 обнаруживали изменения его концентрации в крови, в том числе снижение по сравнению с контрольными группами [97].
Это вызвало интерес к возможной связи между постинфекционным воспалением и нейротрофической поддержкой нервной ткани. Поскольку BDNF участвует в синаптической пластичности, нарушения соответствующей сигнализации рассматривают как один из потенциальных механизмов длительных когнитивных изменений после инфекции.
При этом концентрация BDNF в крови не является прямым показателем его активности в мозге, а причины постковидного «мозгового тумана» не ограничиваются одним нейротрофическим фактором.
Для генетики здесь открывается отдельное направление исследований. Варианты TNF, IL6 и других генов иммунной системы могут влиять на особенности воспалительного ответа. TREM2 представляет интерес благодаря участию микроглии в регуляции состояния нервной ткани.
Пока эти генетические маркеры не позволяют надёжно предсказать, у кого после инфекции разовьются продолжительные когнитивные нарушения. Но исследования COVID-19 помогли подробнее изучить взаимодействие воспаления, сосудистой системы и нейропластичности.
Этот пример показывает, что изменения когнитивной гибкости могут возникать даже без неблагоприятных вариантов BDNF. На работу нейротрофической системы влияет биологическая среда, в которой находятся нервные клетки.
Антиоксидантная защита и детоксикация
Нейроны относятся к клеткам с высокими энергетическими потребностями. Даже в состоянии покоя им необходимо поддерживать электрический потенциал мембраны, передавать сигналы и обеспечивать работу внутриклеточных механизмов.
Значительная часть необходимой энергии образуется в митохондриях. В процессе клеточного дыхания возникают активные формы кислорода, которые участвуют в нормальной клеточной сигнализации. Впрочем при нарушении равновесия между их образованием и нейтрализацией развивается окислительный стресс.
Для нервной системы это особенно важно. Повреждение клеточных мембран и белков может нарушать синаптическую передачу, а изменения работы митохондрий — ограничивать энергетическое обеспечение нейронов.
Нейропластичность требует значительных энергетических ресурсов. Изменение синаптических контактов сопровождается работой рецепторов, перемещением клеточных компонентов и образованием новых белков. BDNF участвует в регуляции этих процессов, но их нормальное протекание зависит от состояния самой клетки.
В экспериментальных исследованиях выраженный окислительный стресс способен нарушать нейротрофическую сигнализацию. Поэтому антиоксидантная защита имеет значение для сохранения условий, в которых реализуются BDNF-зависимые механизмы пластичности.
Одним из основных генов этой группы является SOD2. Он кодирует митохондриальную супероксиддисмутазу — фермент, участвующий в преобразовании супероксидных радикалов.
Другой важный ген — NQO1. Он кодирует фермент, обеспечивающий определённые окислительно-восстановительные реакции и защиту клеток от некоторых химических повреждений.
С антиоксидантной защитой тесно связана глутатионовая система. Глутатион участвует в поддержании клеточного окислительно-восстановительного равновесия, а ферменты семейства глутатион-S-трансфераз обеспечивают его взаимодействие с различными соединениями.
Это целое семейство генов, среди которых особенно известны GSTP1 и GSTA1. Другие представители семейства могут иметь делеционные варианты — изменения, при которых соответствующий ген отсутствует. Для таких вариантов обычное обозначение одним SNP не подходит.
Белковые продукты GST-генов выполняют сходные биохимические задачи, но отличаются набором веществ, с которыми способны взаимодействовать. Поэтому состояние глутатионовой системы зависит от нескольких ферментов, работающих совместно.
Глутатионовая система представляет интерес для нейропластичности через механизмы клеточной защиты. Некоторые химические соединения и продукты нарушенного обмена способны повреждать нервную ткань, а нормальная работа ферментов биотрансформации помогает организму перерабатывать определённые вещества.
При этом различные GST-ферменты действуют на разные субстраты. Поэтому снижение активности одного из них нельзя автоматически приравнивать к ухудшению общей способности организма обезвреживать химические соединения.
Сохранность клеточной среды важна и для BDNF-сигнализации. Нейротрофический фактор участвует в поддержании синаптических изменений, но для реализации его эффектов необходимы нормально функционирующие мембраны, рецепторы и внутриклеточные структуры.