Доказательная логика

Часть II. Научная обоснованность медицинских изделий для диагностики in vitro

Аннотация части

Часть II посвящена научной обоснованности аналита как первому содержательному элементу клинических доказательств медицинского изделия для диагностики in vitro. Прежде чем оценивать правильность, прецизионность, предел обнаружения, диагностическую чувствительность или специфичность конкретного изделия, необходимо ответить на более ранний вопрос: почему вообще имеет медицинский смысл определять данный аналит или иной объект исследования.

Для изделий диагностики in vitro этот вопрос имеет принципиальное значение. Можно создать технически совершенный тест, который будет точно и воспроизводимо измерять показатель, не имеющий достаточного клинического значения для заявленной задачи. Такой тест может быть успешным как лабораторная технология, но слабым как медицинское изделие. Поэтому научная обоснованность не является второстепенным литературным приложением к аналитическим и клиническим исследованиям. Она задает смысловую основу всей последующей доказательной оценки.

В этой части рассматривается, что означает научная обоснованность, как устанавливается связь аналита с клиническим состоянием, физиологическим или патологическим процессом, чем отличается хорошо изученный аналит от нового, какие источники данных могут использоваться для подтверждения научной обоснованности и как такие данные должны критически оцениваться. Отдельное внимание уделяется литературному поиску, систематическим обзорам и документированию научной обоснованности в составе доказательной документации.

Особое значение имеет связь научной обоснованности с назначением изделия. Один и тот же аналит может быть хорошо обоснован для диагностики, но недостаточно обоснован для скрининга; применим для мониторинга, но не для выбора терапии; иметь значение в одной популяции, но не в другой. Поэтому научная обоснованность должна оцениваться не “вообще”, а применительно к конкретной клинической роли результата, типу материала, популяции и условиям применения изделия.

Цель части

Цель настоящей части состоит в том, чтобы сформировать у читателя понимание научной обоснованности как первого обязательного уровня доказательной оценки медицинских изделий для диагностики in vitro.

После изучения этой части читатель должен понимать, почему доказательная работа не может начинаться только с аналитических характеристик изделия; чем клинически значимая связь аналита отличается от простой биологической правдоподобности или единичной статистической ассоциации; почему хорошо изученные и новые аналиты требуют разных доказательных стратегий; какие источники данных могут подтверждать научную обоснованность; и как вывод о научной обоснованности должен быть связан с назначением изделия и последующей оценкой аналитической и клинической эффективности.

Глава 9. Понятие научной обоснованности

Научная обоснованность объясняет медицинский смысл результата.

Научная обоснованность является первым содержательным вопросом доказательной оценки медицинского изделия для диагностики in vitro. Она появляется раньше, чем обсуждение чувствительности метода, воспроизводимости результатов, диагностической эффективности или дизайна клинико-лабораторного испытания. До того как оценивать, насколько хорошо изделие выявляет или измеряет аналит, необходимо понять, почему этот аналит вообще имеет медицинское значение.

В международной терминологии этому понятию соответствует термин scientific validity. в настоящем издании далее используется русский термин — научная обоснованность.

Научная обоснованность — это доказанная связь между определяемым аналитом или иным объектом исследования и соответствующим клиническим состоянием, физиологическим или патологическим процессом либо медицинской задачей, для которой предназначено изделие. Она отвечает не на вопрос о том, насколько хорошо работает метод, а на вопрос о том, имеет ли медицинский смысл определение данного объекта в рамках заявленного назначения изделия.

Рисунок 9.1. Научная обоснованность как первый уровень доказательной оценки

Точный тест еще не всегда является клинически обоснованным.

Для диагностики in vitro это различие особенно важно. Лабораторная технология может быть точной, удобной, быстрой, автоматизированной и воспроизводимой, но если измеряемый показатель не имеет доказанного клинического смысла для заявленной задачи, такая технология не образует полноценной доказательной базы медицинского изделия. И наоборот, если аналит хорошо известен и клинически значим, это еще не доказывает, что любое изделие, определяющее этот аналит, пригодно для медицинского применения. Научная обоснованность объясняет смысл выбора аналита, но не заменяет подтверждение работы конкретного изделия.

Именно здесь проходит одна из принципиальных границ доказательной оценки. Разработчик изделия может начать с технологии: имеется антитело, праймеры, сенсор, алгоритм, изображение или возможность измерить определенный сигнал. Но регуляторная логика начинается не с вопроса “можно ли это измерить?”, а с вопроса “зачем это измерять в медицинских целях?”. Если на этот вопрос нет убедительного ответа, последующие аналитические и клинические исследования теряют прочную основу. Изделие может демонстрировать хорошие лабораторные характеристики, но его результат будет недостаточно обоснован как медицински значимый.

Например, связь глюкозы с нарушениями углеводного обмена, HBsAg с вирусным гепатитом B или BCR::ABL1 с хроническим миелолейкозом не требует каждый раз доказывать заново с нуля. Эти аналиты имеют устоявшуюся клиническую основу. Но если изготовитель заявляет изделие для конкретной клинической роли, он должен показать, что использует уже известную связь именно в тех пределах, в которых она подтверждена. Определение аналита для диагностики, мониторинга, прогноза, скрининга или выбора терапии — это не всегда одна и та же доказательная ситуация.

Для глюкозы крови клиническая связь с нарушениями углеводного обмена очевидна и давно закреплена в медицинской практике. Однако изделие для лабораторного количественного определения глюкозы, глюкометр для самостоятельного контроля и сенсор непрерывного мониторинга глюкозы опираются на одну и ту же базовую научную обоснованность, но реализуют ее в разных клинических и пользовательских сценариях. Поэтому научная обоснованность аналита может быть общей, а доказательная оценка конкретного изделия — различной. В одном случае основной вопрос будет связан с лабораторной точностью, в другом — с безопасностью самостоятельной интерпретации результата, в третьем — с пригодностью динамического сигнала для контроля состояния во времени.

Похожая ситуация возникает в инфекционной диагностике. Наличие нуклеиновой кислоты возбудителя может быть научно обоснованным маркером инфекции, но клинический смысл результата зависит от фазы заболевания, материала и назначения изделия. Один и тот же положительный результат может подтверждать активную инфекцию, отражать остаточное присутствие нуклеиновой кислоты, указывать на носительство или требовать сопоставления с клинической картиной. Поэтому научная обоснованность прямого теста на возбудителя должна учитывать не только сам факт связи мишени с инфекционным агентом, но и то, как результат будет интерпретироваться в заявленном клиническом сценарии.

В онкологии научная обоснованность особенно тесно связана с клинической ролью биомаркера. Один и тот же молекулярный признак может иметь диагностическое, прогностическое или предиктивное значение. Диагностическая роль помогает установить или уточнить заболевание. Прогностическая роль связана с вероятным течением заболевания. Предиктивная роль указывает на вероятность ответа на конкретное лечение. Если эти роли смешать, доказательная база становится методологически слабой. Данные о том, что маркер связан с неблагоприятным прогнозом, не всегда подтверждают его пригодность для выбора определенного препарата. Данные о наличии мутации в опухоли не всегда означают, что тест может использоваться как сопутствующая диагностика без дополнительных доказательств.

Важно установить, какая именно связь подтверждена

Научная обоснованность не сводится к тому, что аналит “имеет отношение” к заболеванию. В доказательной оценке важно установить, какая именно связь подтверждена. Аналит может быть связан с наличием заболевания, тяжестью процесса, риском развития состояния, прогнозом, ответом на терапию, фазой инфекции, активностью патологического процесса или принадлежностью к определенной биологической подгруппе. Каждая из этих ролей имеет собственное доказательное значение и не должна автоматически переноситься на другие роли.

Например, маркер может быть полезен для мониторинга течения заболевания, но не подходить для первичной диагностики. Другой маркер может иметь прогностическое значение, но не быть основанием для выбора конкретного лекарственного препарата. Третий может быть важен в уже установленной клинической группе, но не иметь достаточной ценности для массового скрининга. Поэтому научная обоснованность всегда должна рассматриваться вместе с назначением изделия.

Биологическая правдоподобность и ассоциация не равны научной обоснованности.

Особенно часто научную обоснованность смешивают с биологической правдоподобностью. Биологическая правдоподобность показывает, что связь аналита с состоянием возможна с точки зрения механизма. Это важный элемент рассуждения, но не окончательное доказательство. Для медицинского изделия необходимо показать, что связь и возможна, и подтверждена данными, воспроизводима, клинически значима и применима к заявленному использованию.

Не менее важно отличать научную обоснованность от единичной статистической ассоциации. Исследование может показать, что определенный показатель статистически отличается у пациентов с заболеванием и без него. Но такой результат еще не означает, что показатель пригоден для диагностики, скрининга или прогноза. Нужно учитывать величину эффекта, качество исследования, независимое подтверждение, клинический контекст, популяцию, материал, пороги интерпретации и воспроизводимость результатов. Статистическая значимость не всегда означает медицинскую значимость.

На схеме 9.1 приведены основные понятия, с которыми не следует смешивать научную обоснованность.

Схема 9.1 — Что не является научной обоснованностью само по себе

— Биологическая правдоподобность — Почему этого недостаточно: Объясняет возможный механизм связи, но не доказывает ее клиническую пригодность.

— Единичная статистическая ассоциация — Почему этого недостаточно: Может быть случайной, невоспроизводимой или клинически незначимой.

— Технологическая возможность измерения — Почему этого недостаточно: Показывает, что аналит можно измерить, но не объясняет, зачем это делать в медицинских целях.

— Высокая аналитическая чувствительность метода — Почему этого недостаточно: Подтверждает способность метода выявлять низкий уровень аналита, но не доказывает клинический смысл результата.

— Упоминание маркера в публикациях — Почему этого недостаточно: Не показывает автоматически, что маркер пригоден для заявленного назначения изделия.

— Клиническая известность аналита в другой роли — Почему этого недостаточно: Не подтверждает без обоснования новую роль, материал, популяцию или правило интерпретации.

Границу между биологической правдоподобностью и достаточной научной обоснованностью не следует понимать как объективно вычислимый порог. На практике это континуум, и решение о достаточности данных остаётся предметом экспертного суждения, зависящего от класса риска изделия и клинических последствий ошибочного результата: для изделий с серьёзными последствиями результата порог доказанности обычно выше, чем для изделий ориентировочного или вспомогательного назначения.

Хорошо изученные и новые аналиты требуют разной доказательной стратегии.

Для хорошо изученных аналитов научная обоснованность чаще всего подтверждается через документирование и демонстрацию применимости уже имеющихся данных. Это означает, что изготовитель или разработчик доказательной документации не обязан заново проводить фундаментальные исследования о связи глюкозы с сахарным диабетом или HBsAg с вирусным гепатитом B. Но он должен показать, что заявленное изделие не выходит за пределы признанного клинического применения или что такое расширение дополнительно обосновано.

Здесь важно не спутать два разных уровня. Первый уровень — общая клиническая значимость аналита. Второй уровень — применимость этой значимости к конкретному назначению изделия. Если изделие определяет HBsAg для диагностики вирусного гепатита B, научная обоснованность может быть в значительной степени документирована. Но если заявляется иная роль результата, иной тип материала, иная популяция или иной клинический маршрут, одного общего знания о HBsAg уже недостаточно. Требуется показать, что известная клиническая связь сохраняет значение именно в этом применении.

Для новых аналитов ситуация другая. Если клиническое значение маркера только формируется, раздел о научной обоснованности становится более сложным. В нем необходимо анализировать не только наличие публикаций, но и качество данных, устойчивость связи, независимость подтверждения, применимость к целевой популяции и клиническую значимость результата. В некоторых случаях может потребоваться генерация новых данных, потому что литература не закрывает вопрос о связи аналита с заявленной медицинской задачей.

Новые аналиты особенно часто появляются в областях, где быстро развивается биомаркерная наука: онкология, генетика, метаболомика, протеомика, иммунология, цифровая патология и алгоритмическая диагностика. В этих направлениях ранние публикации могут выглядеть многообещающе, но они не всегда достаточны для регуляторного вывода. Исследования могут быть выполнены на малых выборках, в одной клинической группе, с неоднородными критериями заболевания, без независимого подтверждения или без ясного понимания того, как результат будет использоваться в медицинском маршруте. Поэтому новый аналит требует более осторожной доказательной стратегии.

Отдельного внимания требуют изделия, в которых результат формируется не одним аналитом, а совокупностью признаков. Это могут быть мультиплексные панели, алгоритмические индексы, результаты секвенирования, цифровая морфология или системы искусственного интеллекта. В таких случаях научная обоснованность должна относиться к отдельным входным параметрам, а также к итоговому результату. Если программа объединяет несколько показателей и выдает категорию риска, нужно показать клинический смысл именно этой категории, а не только каждого показателя по отдельности.

Например, если алгоритм использует возраст пациента, несколько лабораторных показателей и цифровой признак изображения для расчета вероятности состояния, нельзя считать его научно обоснованным только потому, что каждый отдельный показатель когда-то изучался в литературе. Итоговый индекс является самостоятельным объектом доказательной оценки. Нужно показать, что именно такая комбинация признаков и такое правило интерпретации связаны с заявленной медицинской задачей и дают клинически значимый результат.

Научная обоснованность выполняет еще одну важную функцию: она ограничивает последующие выводы. Если связь аналита с клиническим состоянием доказана только для определенной популяции, типа материала или клинической роли, то аналитическая и клиническая оценка изделия не должны незаметно выходить за эти пределы. Например, данные о маркере в опухолевой ткани не всегда применимы к циркулирующей опухолевой ДНК в плазме. Данные по взрослым пациентам не всегда применимы к новорожденным. Данные по симптомным пациентам не всегда применимы к скринингу бессимптомной популяции.

Поэтому раздел о научной обоснованности в доказательной документации должен завершаться не общим утверждением “аналит клинически значим”, а более точным выводом. В нем должно быть указано, с каким состоянием или медицинской задачей связан аналит, какая клиническая роль подтверждена, на каких данных основан вывод, к какой популяции и материалу эти данные применимы и какие ограничения сохраняются. Такой вывод становится основанием для перехода к оценке аналитической и клинической эффективности.

Итог главы

Научная обоснованность показывает, почему определяемый аналит или иной объект исследования имеет медицинский смысл для заявленного назначения изделия. Она не равна биологической правдоподобности, технологической возможности измерения, аналитической чувствительности метода или единичной статистической ассоциации. Для хорошо изученных аналитов основная задача состоит в корректном документировании и демонстрации применимости уже известных данных. Для новых аналитов требуется более развернутое подтверждение клинической связи и, при необходимости, получение дополнительных данных. Научная обоснованность также задает границы дальнейшей доказательной оценки: аналитическая и клиническая эффективность не должны выходить за пределы той клинической роли, материала и популяции, для которых связь аналита с медицинской задачей действительно подтверждена.

Глава 10. Связь аналита с клиническим состоянием, физиологическим или патологическим процессом

Связь аналита с состоянием должна быть конкретной.

Связь аналита с клиническим состоянием, физиологическим или патологическим процессом является содержательным ядром научной обоснованности. Именно эта связь объясняет, почему результат медицинского изделия для диагностики in vitro может иметь медицинское значение. Если такая связь не установлена, определение аналита остается только технической возможностью: его можно измерить, зарегистрировать, классифицировать или вычислить, но еще нельзя считать доказанным, что такой результат нужен для медицинского решения.

При этом выражение “аналит связан с заболеванием” слишком общее для доказательной оценки. Оно не показывает, какая именно связь имеется в виду, насколько она устойчива, в какой популяции подтверждена, в каком материале проявляется и для какой клинической роли может использоваться. Важно каждый раз уточнять: аналит помогает подтвердить заболевание, исключить состояние, выделить группу риска, контролировать динамику процесса, оценить прогноз, выбрать терапию или стратифицировать пациента для дальнейшего медицинского маршрута.

В изделиях для диагностики in vitro под аналитом часто понимают не только измеряемое химическое вещество. Объектом исследования может быть белок, антиген, антитело, нуклеиновая кислота, генетический вариант, микроорганизм, токсин, клеточная популяция, морфологический признак, цифровое изображение, сигнал прибора или вычисляемый алгоритмом показатель. Поэтому при оценке научной обоснованности важно смотреть не на форму объекта, а на его клинический смысл. Вопрос всегда один: почему именно этот объект имеет значение для заявленной медицинской задачи?

Рисунок 10.1. Связь аналита с клинической задачей

Между аналитом и выводом есть несколько обязательных переходов.

Эта схема показывает главное: научная обоснованность не заканчивается на установлении факта, что аналит “имеет отношение” к заболеванию. Между аналитом и доказательным выводом есть несколько обязательных переходов. Нужно понять, какую клиническую роль выполняет результат, в каком материале он определяется, у какой популяции применяется и по какому правилу интерпретируется. Если хотя бы одно из этих звеньев не определено, связь аналита с медицинской задачей остается неполной.

Связь аналита с состоянием может быть прямой или косвенной. В инфекционной диагностике выявление нуклеиновой кислоты возбудителя обычно ближе к прямому обнаружению инфекционного агента, но даже здесь клинический смысл результата зависит от контекста. Положительный результат может означать активную инфекцию, остаточное присутствие генетического материала, носительство, колонизацию или контаминацию, если речь идет о нестерильном локусе. Поэтому научная обоснованность такого теста должна учитывать факт существования мишени, а также клиническую интерпретацию ее обнаружения в конкретном материале и конкретной ситуации.

Серологические тесты показывают другую природу связи. Антитела не всегда свидетельствуют о текущем наличии инфекционного агента. Они могут отражать перенесенную инфекцию, вакцинацию, позднюю фазу заболевания, иммунный ответ или хронический процесс. Поэтому тест на антитела не может оцениваться по той же логике, что тест на РНК или ДНК возбудителя. Научная обоснованность серологического результата должна объяснять, какой именно клинический вопрос он закрывает: подтверждает ли факт контакта, помогает ли установить фазу инфекции, используется ли для скрининга, оценки иммунного статуса или иной медицинской задачи.

В онкологии связь аналита с клиническим состоянием часто еще сложнее. Биомаркер может иметь диагностическое значение, если помогает установить тип опухоли или молекулярный подтип. Он может иметь прогностическое значение, если связан с вероятным течением заболевания независимо от выбранного лечения. Он может иметь предиктивное значение, если указывает на вероятность ответа на конкретную терапию. Он может использоваться для мониторинга, если позволяет отслеживать остаточную болезнь, рецидив или появление резистентности. Эти роли нельзя смешивать. Данные о прогностическом значении биомаркера не доказывают автоматически его пригодность для выбора терапии, а данные о терапевтической значимости в одной нозологии не всегда применимы к другой.