Доказательная логика
- -
- 100%
- +
Особенно показателен пример HER2, EGFR. В каждом случае клинический смысл результата зависит от заболевания, материала, метода, порога интерпретации и клинического действия. HER2 при раке молочной железы, HER2 при раке желудка, экспрессия HER2 по иммуногистохимии и амплификация гена по гибридизационному методу — это не полностью взаимозаменяемые доказательные ситуации. EGFR в опухолевой ткани при немелкоклеточном раке легкого и EGFR в циркулирующей опухолевой ДНК в плазме также требуют разных рассуждений о материале, чувствительности, клиническом маршруте и ограничениях результата.
Для количественных и пороговых тестов важен не только сам аналит.
Для количественных тестов связь аналита с состоянием часто выражается как через сам факт наличия аналита, так и через уровень, диапазон, динамику или порог. Вирусная нагрузка при хронической инфекции имеет значение не как бинарный ответ “есть/нет”, а как количественный показатель, используемый для мониторинга активности процесса и ответа на терапию. Концентрация фенилаланина в неонатальном скрининге имеет значение как первичный сигнал риска, который должен привести к повторному или подтверждающему этапу. Концентрация гормона, метаболита или лекарственного вещества может быть клинически значимой только в определенном интервале, при определенных условиях отбора материала и с учетом времени исследования.
Пороговые значения требуют отдельного внимания. Нельзя считать научно обоснованным только сам аналит, если клиническое решение принимается по порогу. Нужно понимать, почему выбран именно этот порог, для какой популяции он применим, как он соотносится с чувствительностью и специфичностью, как ведут себя результаты в пограничной зоне и что происходит с пациентом после положительного или отрицательного результата. В скрининге порог может быть выбран так, чтобы минимизировать пропуск случаев, но это увеличит число ложноположительных результатов. В подтверждающей диагностике логика может быть иной. Следовательно, научная обоснованность включает и связь аналита с состоянием, и клинический смысл правила интерпретации.
Эта схема особенно важна для качественных и пороговых тестов. В таких изделиях клинический вывод часто формируется не самим числовым сигналом, а правилом его перевода в категорию. Поэтому научная обоснованность должна включать обоснование и аналита, и того, почему выбранное правило интерпретации соответствует заявленной медицинской задаче.
Схема 10.1 — Основные типы связи аналита с клинической задачей
— Диагностическая — Что означает: Аналит помогает подтвердить или исключить наличие состояния; Пример доказательного вопроса: Позволяет ли результат различать пациентов с заболеванием и без него?.
— Скрининговая — Что означает: Аналит помогает выделить лиц с повышенной вероятностью состояния; Пример доказательного вопроса: Пригоден ли результат для первичного отбора группы, требующей подтверждения?.
— Мониторинговая — Что означает: Аналит отражает изменение состояния во времени; Пример доказательного вопроса: Можно ли использовать результат для оценки динамики заболевания или ответа на лечение?.
— Прогностическая — Что означает: Аналит связан с вероятным течением заболевания; Пример доказательного вопроса: Связан ли результат с риском прогрессирования, рецидива или неблагоприятного исхода?.
— Предиктивная — Что означает: Аналит связан с вероятностью ответа на конкретное вмешательство; Пример доказательного вопроса: Может ли результат поддерживать выбор определенной терапии?.
— Стратификационная — Что означает: Аналит разделяет пациентов на клинически значимые подгруппы; Пример доказательного вопроса: Помогает ли результат выбрать маршрут обследования, наблюдения или тактику ведения?.
Эта схема показывает, почему один и тот же аналит не должен автоматически считаться обоснованным для всех возможных применений. Связь с заболеванием должна быть уточнена до конкретной роли. Если изделие заявлено для диагностики, требуется одно доказательное обоснование. Если для скрининга — другое. Если для выбора терапии — третье. Иногда эти роли могут поддерживаться одним и тем же массивом данных, но чаще требуется отдельная аргументация.
Приведённая типология связи аналита с клинической задачей — рабочая систематизация настоящего издания для целей изложения, а не терминология, дословно закреплённая в каком-либо международном документе. В зарубежной литературе и регуляторных источниках близкие по смыслу роли биомаркера чаще описываются набором diagnostic / prognostic / predictive / companion, а стратификация риска обычно рассматривается как производная комбинация диагностической и прогностической функции, а не как самостоятельная категория.
Популяция, материал и время отбора меняют смысл результата.
Не менее важна популяция, в которой связь подтверждена. Аналит может хорошо работать у пациентов с выраженной клинической картиной, но быть слабым в популяции с низкой распространенностью состояния. В группе пациентов с симптомами предтестовая вероятность заболевания выше, и положительный результат может иметь один смысл. В массовом скрининге бессимптомных лиц тот же показатель может давать значительную ложноположительную нагрузку. Поэтому данные, полученные у пациентов с уже установленным или вероятным заболеванием, не всегда можно переносить на скрининговую популяцию.
Тип клинического материала также влияет на научную обоснованность. Аналит может иметь доказанное значение в одном материале, но не быть столь же интерпретируемым в другом. Например, молекулярный признак в опухолевой ткани и тот же признак в плазме как циркулирующая опухолевая ДНК имеют разную биологическую и аналитическую природу. Выявление микроорганизма в крови и выявление того же микроорганизма в материале из нестерильного локуса имеют разный клинический смысл. Определение метаболита в сыворотке и в сухом пятне крови требует учета различий матрицы, стабильности, преаналитики и правил интерпретации.
Время получения образца также может менять значение результата. При инфекциях прямые маркеры возбудителя, антигены и антитела появляются и исчезают в разные периоды. При мониторинге лечения клиническое значение имеет как абсолютный уровень аналита, так и изменение относительно предыдущих результатов. В неонатальном скрининге время взятия сухого пятна крови после рождения может существенно влиять на концентрацию некоторых маркеров. Поэтому связь аналита с состоянием часто нельзя рассматривать вне временного контекста.
Для генетических тестов связь между вариантом и клиническим состоянием требует особенно аккуратного анализа. Обнаружение варианта само по себе не всегда означает заболевание или риск. Нужно учитывать патогенность варианта, тип наследования, пенетрантность, экспрессивность, популяционную частоту, клиническую интерпретацию и правила классификации. Для соматических вариантов в онкологии дополнительно важно, связан ли вариант с диагнозом, прогнозом, чувствительностью или резистентностью к конкретной терапии. Поэтому научная обоснованность генетического теста должна опираться на факт выявления варианта, а также на признанную клиническую интерпретацию этого варианта.
Для мультиплексных панелей и высокопроизводительного секвенирования проблема становится еще шире. Панель может включать десятки или сотни генов, вариантов, микроорганизмов или маркеров. Научная обоснованность такой панели не должна ограничиваться общим утверждением, что “гены связаны с заболеванием” или “микроорганизмы являются возбудителями”. Для каждого заявленного результата или группы результатов должно быть понятно, какую клиническую роль они выполняют. Иначе панель может содержать аналитически обнаруживаемые элементы, клиническая интерпретация которых для заявленного назначения остается неясной.
Алгоритмические показатели требуют отдельного подхода. Если изделие выдает вычисляемый индекс, категорию риска или автоматическую интерпретацию изображения, научная обоснованность должна относиться к итоговому результату алгоритма. Недостаточно показать, что каждый входной параметр имеет некоторую клиническую связь. Нужно доказать, что их сочетание, вес, правило классификации и итоговая категория действительно связаны с заявленной медицинской задачей. В противном случае алгоритм может выглядеть убедительно технически, но его медицинский смысл останется недоказанным.
Описать связь недостаточно — ее нужно оценить.
Связь аналита с клиническим состоянием должна быть описана, а также критически оценена. Для этого важно учитывать качество источников, дизайн исследований, объем выборки, независимость подтверждения, репрезентативность популяции, определение клинического статуса, используемый материал и метод сравнения. Наличие нескольких слабых или однотипных исследований не всегда создает сильную доказательную базу. Напротив, один хорошо выполненный систематический обзор или несколько независимых исследований в релевантной популяции могут дать более убедительное основание для вывода.
Также необходимо учитывать противоречивые данные. Если часть публикаций подтверждает связь аналита с состоянием, а часть показывает слабую или нестабильную связь, это нельзя игнорировать. В научной обоснованности важны не только положительные источники. Нужно объяснить, почему данные различаются: из-за популяции, метода, материала, порога, дизайна исследования или клинической роли результата. Если противоречия существенны и не разрешены, итоговый вывод должен быть осторожным.
В доказательной документации связь аналита с клиническим состоянием должна завершаться ясным выводом. Такой вывод не должен звучать слишком общо. Недостаточно написать, что “аналит связан с заболеванием”. Нужно указать, с каким состоянием или процессом связана мишень, какая клиническая роль подтверждена, в какой популяции и материале, какими источниками это подтверждается и какие ограничения сохраняются. Именно этот вывод затем определяет, какие аналитические и клинические исследования необходимы для конкретного изделия.
Следовательно, научная обоснованность строится не вокруг формального упоминания аналита в литературе, а вокруг клинически интерпретируемой связи. Чем точнее описана эта связь, тем устойчивее вся последующая доказательная оценка. Если связь определена расплывчато, клиническая эффективность изделия также будет трудно интерпретируема. Если же связь ясно привязана к назначению, материалу, популяции и клиническому действию, она становится надежной основой для дальнейшего подтверждения аналитической и клинической эффективности.
Итог главы
Связь аналита с клиническим состоянием, физиологическим или патологическим процессом является основой научной обоснованности. Для доказательной оценки недостаточно указать, что аналит “связан с заболеванием”. Необходимо определить характер этой связи: диагностический, скрининговый, мониторинговый, прогностический, предиктивный или стратификационный. Нужно учитывать популяцию, тип клинического материала, фазу процесса, время отбора образца, пороги интерпретации, пользователя, условия применения и клинический маршрут. Только такая конкретизированная связь позволяет обоснованно переходить к оценке аналитической и клинической эффективности медицинского изделия для диагностики in vitro.
Глава 11. Хорошо изученный и новый аналит: различия в доказательной стратегии
Известность аналита не равна доказанности его роли.
При подтверждении научной обоснованности важно различать хорошо изученные и новые аналиты. Это различие не является формальной классификацией по “возрасту” маркера или времени его первого описания в литературе. Оно отражает степень доказанности клинической связи аналита с конкретной медицинской задачей. Чем надежнее и устойчивее эта связь подтверждена, тем больше оснований использовать уже накопленные данные. Чем новее или менее воспроизводима связь, тем осторожнее должна быть доказательная стратегия.
Хорошо изученный аналит — это не просто известный показатель. Это аналит или иной объект исследования, клиническая роль которого подтверждена достаточным объемом надежных данных и закреплена в медицинской практике, клинических рекомендациях, систематических обзорах или профессиональном консенсусе. Для такого аналита обычно не требуется заново доказывать сам факт его связи с соответствующим состоянием. Но это не означает, что изделие, определяющее такой аналит, автоматически считается доказанным. Изготовитель должен показать, что использует известную клиническую связь именно в тех пределах, в которых она подтверждена.
Новый аналит — это аналит или объект исследования, клиническое значение которого для заявленной медицинской задачи еще не является устоявшимся. Он может быть биологически правдоподобным, перспективным, описанным в нескольких публикациях или связанным с новой технологией, но этого недостаточно для уверенного регуляторного вывода. Для нового аналита требуется более развернутая оценка качества данных, воспроизводимости связи, независимого подтверждения и применимости к целевой популяции.
Хорошо изученный аналит — это аналит или иной объект исследования, связь которого с определенной клинической задачей подтверждена надежными, воспроизводимыми и применимыми данными.
Новый аналит — это аналит или объект исследования, для которого такая связь еще не является достаточно установленной и требует дополнительного доказательного подтверждения.
Рисунок 11.1. Выбор доказательной стратегии для хорошо изученного аналита и нового аналита.
Один аналит может быть доказан в одной роли и не доказан в другой.
На практике один и тот же аналит может быть хорошо изученным в одной клинической роли и недостаточно обоснованным в другой. Например, маркер может быть давно признанным диагностическим признаком заболевания, но его использование для прогноза, мониторинга, скрининга или выбора терапии может требовать отдельного доказательного обоснования. Поэтому вопрос всегда должен ставиться точнее: не “известен ли аналит?”, а “известна ли и доказана ли его роль именно в том назначении, которое заявлено для изделия?”.
Это особенно важно для изделий, которые выходят за пределы традиционного применения аналита. Если тест определяет известный инфекционный маркер у пациента с симптомами, доказательная стратегия будет одной. Если тот же маркер используется для скрининга бессимптомной популяции, доказательная нагрузка меняется. Если известный онкологический биомаркер применяется не для уточнения диагноза, а для выбора конкретной терапии, требуется подтверждение именно предиктивной роли. Если количественный показатель используется не для разовой оценки, а для мониторинга динамики, нужно обосновать значение изменений результата во времени.
Для хорошо изученного аналита нужно показать применимость известных данных.
Для хорошо изученного аналита основная задача состоит в документировании и демонстрации применимости уже имеющихся данных. Документирование означает, что в доказательной документации должны быть представлены источники, подтверждающие клиническую роль аналита: клинические рекомендации, систематические обзоры, ключевые исследования, консенсусные документы и устоявшаяся практика. Демонстрация применимости означает, что эти источники должны быть связаны с конкретным назначением изделия. Недостаточно просто сослаться на известность маркера. Нужно показать, что совпадают клиническая роль, материал, популяция, правило интерпретации и условия применения.
Например, HBsAg является хорошо изученным маркером вирусного гепатита B. Но доказательная задача будет различаться в зависимости от того, заявлено ли изделие для диагностики у пациента с клиническим подозрением, для скрининга доноров, для подтверждающего этапа или для использования в определенной лабораторной среде. Базовая научная обоснованность маркера сохраняется, но объем данных, необходимых для конкретного изделия и конкретного назначения, будет различаться. То же относится к глюкозе, вирусной нагрузке, BCR::ABL1, HER2, EGFR, фенилаланину, и другим хорошо известным аналитам.
Новый аналит требует осторожной доказательной стратегии.
Для нового аналита доказательная стратегия более требовательна. Здесь нельзя ограничиться ссылкой на механизм или ранние публикации. Нужно оценить, насколько связь аналита с состоянием устойчива, подтверждена ли она в независимых исследованиях, насколько релевантны выборки, как установлен клинический статус, какова величина эффекта, имеются ли противоречивые данные и можно ли использовать результат в заявленном клиническом маршруте. Если эти вопросы остаются открытыми, научная обоснованность должна формулироваться осторожно, а назначение изделия — не расширяться за пределы имеющихся доказательств.
Новые аналиты часто появляются в быстро развивающихся областях: молекулярной онкологии, геномике, протеомике, метаболомике, иммунодиагностике, цифровой патологии и алгоритмической диагностике. В этих областях первые данные могут быть многообещающими, но не всегда достаточно зрелыми. Исследования могут быть ретроспективными, выполненными в одном центре, основанными на малых выборках, включать отобранные случаи или использовать разные правила интерпретации. Поэтому для нового аналита важно и наличие публикаций, и их доказательная надежность.
Схема 11.1 — Различия доказательной стратегии для хорошо изученного и нового аналита
— Состояние доказательной базы — Хорошо изученный аналит: Клиническая роль подтверждена надежными и применимыми данными; Новый или недостаточно изученный аналит: Клиническая роль требует дополнительного подтверждения.
— Основная задача — Хорошо изученный аналит: Документировать известные данные и показать их применимость к назначению изделия; Новый или недостаточно изученный аналит: Подтвердить связь с клиническим состоянием или медицинской задачей.
— Основные источники — Хорошо изученный аналит: Клинические рекомендации, систематические обзоры, консенсусные документы, устоявшаяся практика; Новый или недостаточно изученный аналит: Первичные исследования, независимые подтверждения, собственные данные при необходимости.
— Основной риск — Хорошо изученный аналит: Необоснованное расширение назначения за пределы известных данных; Новый или недостаточно изученный аналит: Преждевременное признание клинической значимости.
— Типичная ошибка — Хорошо изученный аналит: Перенос доказательств с одной роли, популяции или материала на другую без обоснования; Новый или недостаточно изученный аналит: Опора на биологическую правдоподобность или единичные публикации.
— Потребность в новых данных — Хорошо изученный аналит: Обычно ниже для научной обоснованности, но сохраняется для конкретного изделия; Новый или недостаточно изученный аналит: Обычно выше, особенно при новой клинической роли или недостаточной литературной базе.
Расширение применения требует дополнительного обоснования.
Даже когда аналит хорошо изучен, необходимо внимательно оценивать границы применения известных данных. Если изделие заявляет новый тип материала, прежняя научная обоснованность может оказаться неполной. Например, клиническое значение маркера в сыворотке не всегда переносится на сухое пятно крови, мочу, кал, ткань, мазок или цифровое изображение. При смене материала меняются концентрационный диапазон, стабильность, преаналитические факторы, матриксные эффекты и правила интерпретации. Поэтому известность аналита не отменяет необходимости обоснования материала.
То же относится к популяции. Данные, полученные у взрослых пациентов с выраженной клинической картиной, не всегда применимы к детям, новорожденным, бессимптомным лицам, донорам, пациентам на терапии или лицам из группы риска. В разных популяциях меняются распространенность состояния, спектр клинических случаев, вероятность ложных результатов и последствия ошибки. Поэтому научная обоснованность должна быть соотнесена с аналитом, а также с той группой, для которой заявлено изделие.
Особое внимание нужно уделять новой клинической роли известного аналита. Например, если маркер используется для мониторинга, его научная обоснованность должна включать значение изменения результата во времени. Если маркер используется для прогноза, необходимо показать связь с исходами. Если результат используется для выбора терапии, нужна предиктивная связь с ответом на конкретное вмешательство. Нельзя автоматически переносить доказательства с диагностической роли на прогностическую или предиктивную.
Для алгоритмических и многопараметрических изделий понятие “новый аналит” приобретает дополнительный смысл. Итоговый индекс, категория риска или алгоритмический вывод могут рассматриваться как новый объект доказательной оценки, даже если входные параметры хорошо известны. Если программа объединяет несколько лабораторных показателей, данные изображения и клинические признаки, то научная обоснованность должна относиться к итоговому результату. Нужно показать, что именно эта комбинация признаков, весов и правил интерпретации имеет клиническое значение.
Например, отдельные показатели метаболического профиля в неонатальном скрининге могут быть давно известны. Но если программный модуль использует их сочетание для автоматической классификации образца как первично положительного или отрицательного, доказательной оценке подлежит уже не только каждый показатель, но и сама логика классификации. Аналогично в цифровой патологии известность маркера PD-L1 или HER2 не доказывает автоматически клиническую обоснованность конкретного алгоритма, который сегментирует изображение, выбирает клетки и рассчитывает итоговую категорию.
Схема 11.2 — Когда хорошо изученный аналит требует дополнительного обоснования
— Новая клиническая роль — Почему требуется дополнительное обоснование: Данные по диагностике не подтверждают автоматически прогноз, мониторинг или выбор терапии.
— Новый тип клинического материала — Почему требуется дополнительное обоснование: Меняются матриксные эффекты, стабильность, концентрации и интерпретация результата.
— Новая целевая популяция — Почему требуется дополнительное обоснование: Меняются распространенность состояния, спектр случаев и вероятность ошибочного результата.
— Новый порог интерпретации — Почему требуется дополнительное обоснование: Нужно показать клинический смысл выбранного порога и поведение результата около него.
— Новый алгоритм обработки — Почему требуется дополнительное обоснование: Итоговый результат может иметь иной клинический смысл, чем отдельные входные данные.
— Расширение назначения изделия — Почему требуется дополнительное обоснование: Доказательства должны покрывать всю заявленную область применения.