- -
- 100%
- +
Любопытный факт: на испытаниях первого интерферона балл EDSS основной конечной точкой не был, учитывалось только количество обострений. Когда исследователи открыли статистику данных по шкале EDSS, их ждал ледяной душ: графики накопления инвалидности у группы плацебо и группы Бетасерона практически слились – математически значимой разницы в изменении баллов EDSS зафиксировано не было. Несмотря на это, интерферон бета-1b получил одобрение регуляторов, однако последующие ПИТРС стали использовать прогрессирование инвалидности как дополнительную конечную точку, и гибкость трактовки баллов EDSS пришлась как нельзя кстати.
Проблема EDSS – в том, что от калькулятора осталась только результирующая оценка. Вместо того чтобы оценивать состояние пациента по нескольким функциональным системам (мозжечковой, зрительной, тазовой, когнитивной и так далее), все свелось к текстовому описанию результата: До 1.5 баллов – минимальные нарушения, от 2.0 до 3.5 – умеренные, а уже с 4.0 – все упирается в расстояние ходьбы. После 6.0 пациенту нужна поддержка при передвижении, после 7.0 – инвалидная коляска, а после 8.0 он прикован к постели и ограниченно пользуется руками. Обратите внимание на неравномерность: от 0 до 3.5 пациент более-менее здоров, а прогрессия с 4.0 до 7.5 – плавный переход от жизни с небольшими ограничениями к полной беспомощности. Неравномерность EDSS – одна из причин смещения оценок эффективности лекарств: грамотный выбор пациентов для исследования позволяет серьезно манипулировать результатами.
Некоторые ресурсы вообще не делают различий между оценками до 3.5 баллов – эти нарушения сваливаются в одну кучу и считаются легкими или умеренными. Такой подход дает исследователям значительную свободу в выставлении оценок инвалидности, что может завышать доказанную эффективность лекарств на испытаниях с нарушенным ослеплением. Если исследователи могут догадаться, кто из пациентов получает лекарство, а кто – плацебо, то неуловимая грань между «легкими» и «умеренными» нарушениями может создавать шум в пределах двух баллов. Впрочем, после оценки 4.0 ситуация не лучше: шкала начинает ориентироваться исключительно на расстояние ходьбы, а прочие проблемы игнорируются. Если на отметке 4.0 пациент способен пройти без отдыха 500 метров, то шкале совершенно не важно, насколько хорошо работают его руки, глаза, мышление или тазовые органы.
Когда оценка завязана на ходьбу, любые ухудшения, не касающиеся ног, можно игнорировать. Упало зрение? «Это не влияет на EDSS». Потеря памяти, речи, профессиональных навыков? «EDSS не изменился». Рука трясется и не может держать вилку? «Шкала не уловила изменений». Дикая усталость, невозможность встать утром, тревога, апатия, депрессия? «Показатель степени инвалидизации стабилен». Избыточное внимание шкалы к ходьбе – главная проблема EDSS. Когда фармкомпания пишет, что «на фоне терапии пациенты сохраняли стабильный балл», на деле это может означать лишь то, что они все еще могли ходить. Что происходит с головным мозгом – неизвестно, мелкая моторика рук – никого не волнует, тазовые нарушения и когнитивная функция – не интересны. Пациент из-за тремора может разучиться завязывать шнурки, но пока его ноги отмеряют положенную дистанцию, клинические отчеты будут рапортовать об «умеренных» нарушениях.
Тем не менее, EDSS создает у пациентов иллюзию научности. EDSS 1.5? Значит, все хорошо, переживать не о чем – нарушения легкие. Не важно, что пациент больше не может читать книги и последний год работает в полсилы. EDSS 2.5? Прогрессирования инвалидизации нет, и не важно, что пациент плачет каждый вечер, потому что перестал узнавать собственные мысли. EDSS 3.5? Волноваться все еще не о чем, нарушения умеренные, и не важно, что пациент стал бегать в туалет каждые полчаса. Цифра степени инвалидизации есть – на ней можно построить отчет, научную публикацию и маркетинговую стратегию, не задавая лишних вопросов о реальном состоянии пациента. Главное – создать иллюзию контроля и не дать ему задуматься о том, что цифра может не отражать реальность.
В итоге – шкала, которая задумывалась для оценки неврологического дефицита, стала фасадом, за которым удобно скрывать деградацию. EDSS практически беззащитна перед «жонглированием». Если нужно показать эффективность – отбираем легких пациентов, даем базовую терапию и следим за ногами. Если не получилось – всегда можно сказать, что «EDSS не уловила улучшения, шкала не очень чувствительная». Получается универсальный инструмент – и для продвижения препаратов, и для ухода от неудобных результатов. Пациенты теряют силы и функции организма, зато по EDSS – «прогрессирования инвалидизации не наблюдается».
Есть ли у EDSS альтернативы? Да, и их достаточно: MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), PROMs (Patient-Reported Outcome Measures), Floodlight и некоторые другие. Из «мастодонтов» – почти одновременно с появлением расширенной версии шкалы Куртцке в Scripps Research Institute разработали свою систему оценки – Scripps Neurologic Rating Scale. SNRS оценивает куда больше, чем способность ходить: силу мышц и координацию, баланс и походку, а также чувствительность, речь, зрение, рефлексы, функции мозжечка, глазодвигательные реакции, общую неврологическую интеграцию и тазовые функции. Этот инструмент тоже далек от идеала, но по чувствительности и полноте он несравнимо ближе к реальной клинической картине. Иными словами, фраза «прогрессирование инвалидности по шкале SNRS не наблюдается» значила бы гораздо больше, чем аналогичная фраза про EDSS.
Тем не менее, для клинических испытаний и отчетности фармкомпаний была выбрана EDSS. Почему? Потому что за шкалой Куртцке стоял авторитет использования в американской армии, и потому что избыточная чувствительность SNRS пугала создателей лекарств: зачем им инструмент, фиксирующий малейший сбой, если EDSS позволяет закрывать на это глаза? В результате – EDSS стала золотым стандартом индустрии, хотя SNRS могла бы дать более честную картину. EDSS удобна для быстрой оценки – благодаря мгновенному определению балла, но она игнорирует множество симптомов, влияющих на жизнь пациентов. Например, возьмем лично меня: в худшие времена я не мог закрывать глаза во время мытья головы в душе – я терял равновесие и падал, и это никак не отражалось на оценке степени моей инвалидизации по EDSS.
Глава 3. Война интерферонов
«He rainmade you. A guy says if you pay him he can make it rain. You pay him. If and when it rains, he takes the credit. If and when it doesn’t, he finds reasons for you to pay him more».
The Wire, 2002-2008
Рождение ПИТРС: колясочный штурм и лотерея Биг-Фармы
Чтобы лучше понять, как началась эпоха интерферонов, нужно перенестись в начало 1990-х: представьте, что кругом технологический бум, и что человечество развивается семимильными шагами. Представьте, что у соседа появилась машина с датчиками парковки, навигационной системой и автоматической коробкой передач. Телевизоры теперь есть в каждом доме, и там рассказывают о биотехнологиях, генной инженерии и стволовых клетках. Билл Гейтс уже создал Microsoft и прогнозирует взрывное развитие Интернета – понимать бы еще, что это такое. Все больше людей пользуются сотовыми телефонами, а телефоны – становятся все меньше и симпатичнее. В кинотеатрах недавно показывали «Терминатор 2: Судный день», спецэффекты – потрясающие. Все вокруг развивается, улучшается, исчезает, появляется, меняется, не уследишь! А вы – вы болеете рассеянным склерозом, и никто не может предложить вам ни одного лекарства.
В 1980-м году ВОЗ сказала, что массовая вакцинация позволила искоренить вирус оспы. Язву желудка научились за пару недель вылечивать курсом антибиотиков – оказалась, что во всем виновата бактерия Helicobacter pylori. При пересадке органов начали применять циклоспорин – трансплантология перестала быть экспериментом и превратилась в стандартную медицину. Больным сахарным диабетом тоже помогли – с помощью генной инженерии и кишечной палочки создали человеческий инсулин. Прививки защитили детей от кори и полиомиелита, и даже ВИЧ несколько лет назад смогли если не вылечить, то хотя бы взять под контроль. А у вас – рассеянный склероз. Для вас нет ни одного лекарства. Ваш мозг продолжает разрушаться, и никто не может ничего с этим сделать. Разве это честно?
В начале 1990-х об интерферонах говорили все. Журнал Time вышел с интерфероном на обложке и статьей о том, что «это – убийца рака». Интерферонами собирались лечить гепатиты B и C – газеты писали, что «цирроз печени скоро будет побежден». Появлялись статьи о том, что интерферон должен стать важной вехой в онкологии и главным оружием зачистки метастазов. Интерфероны начали колоть внутрь бородавок – говорили, что мощный локальный удар заставит вирус папилломы отступить, и ткани очистятся без хирургического выжигания. Интерферонами пробовали лечить простуду, хронический насморк, красную волчанку, ревматоидный артрит, ОРВИ и даже атипичные пневмонии. Однако вас это все не касается. У вас рассеянный склероз, и вам медицина ничего предложить не может.
Когда в 1992 году завершились испытания Betaseron, пациенты с рассеянным склерозом очень хотели чуда. На одной чаше весов – биотехнологическая компания Chiron из Калифорнии, на другой – FDA, управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Специалисты Chiron смогли воссоздать интерферон бета-1b с помощью генной инженерии, но денег на проведение КИ у них не было, так что они объединились с концерном Schering AG. Когда результаты были опубликованы, они показали снижение частоты обострений рассеянного склероза на 30%, и компания Chiron начала говорить о победе над РС. Однако скучные чиновники из FDA отнеслись к этому скептически. Побочные эффекты и уровень токсичности были признаны чудовищными, суррогатные маркеры – неоднозначными, влияние количества обострений на инвалидность – недоказанным. Позиция FDA была однозначной: «Отказать в ускоренном одобрении и отправить на повторные многолетние исследования».
То, что в начале 1990-х годов происходило около офисов FDA в Мэриленде, напоминало гражданскую войну. Пациенты с рассеянным склерозом объединялись с радикальными гей-активистами из ACT UP. В рамках акции «DIE IN» сотни людей с костылями и инвалидными колясками ложились на асфальт перед входом в здание FDA – они символизировали жертв бюрократии, блокирующей доступ к лекарствам. Они приковывали себя цепями и велосипедными замками к дверям офисов, перилам и воротам парковок FDA. Полиция была в растерянности: арестовывать и тащить в автозаки людей в колясках под прицелом телекамер никому не хотелось. Часть протестующих прорывалась внутрь зданий – они захватывали приемные и садились на пол в коридорах. Некоторые привозили к зданиям FDA гробы, на которых были написаны имена людей, умерших или ставших инвалидами. Этот «перформанс» каждый вечер транслировали по всем американским каналам. Сенаторы и конгрессмены, видя акции протеста по телевизору, звонили главе FDA с требованием «решить вопрос немедленно».
Что в этой истории самое отвратительное? То, что акции около офисов FDA спонсировались создателями интерферонов, компаниями Berlex и Chiron. Деньги фондам по борьбе с рассеянным склерозом выделялись в виде «грантов на просвещение» или «помощи пациентам». Эти фонды, в свою очередь, помогали координировать людей, собирать медицинские базы данных и оплачивать проезд инвалидов на митинги в Мэриленд. Юристы фармкомпаний сливали активистам внутреннюю информацию из FDA – на каком этапе буксуют документы, какие чиновники выступают против, какие кабинеты нужно штурмовать. Хуже всего то, что пациенты искренне считали производителей интерферонов своими союзниками: после эмоциональных протестов мир становился черно-белым, и бюрократы из FDA в нем были злодеями, стоявшими между пациентами и чудодейственным лекарством.
Betaseron получил регистрацию в США летом 1993 года. Официальная позиция FDA и заявления главы ведомства Дэвида Кесслера представляли собой сложную политическую эквилибристику. Публично – чиновники категорически отрицали, что принимают решения под давлением улицы, но в кулуарах признавали – игнорировать протесты было невозможно. Публично – говорили, что уличные штурмы не заставили их снизить стандарты безопасности, в кулуарах – жаловались, что давление было беспрецедентным и парализующим. Публично – говорили, что услышали голос неизлечимо больных людей, в кулуарах – допускали, что слышали указания из Белого Дома. Это решение навсегда изменило FDA. Из закрытого академического органа ведомство превратилось в структуру, которая вынуждена считаться с общественным мнением.
Кстати, слово «лотерея» в заголовке надо понимать буквально. На момент внезапной регистрации Бетасерона в США насчитывалось 250 000 больных, около трети их них – с подходящим рецидивирующе-ремиттирующим течением. На старте продаж Berlex, дочерняя структура Schering AG, отвечающая за дистрибуцию интерферона, могла обеспечить препаратом только 15 000 пациентов. Отдавать лекарство по принципу «кто первый встал, того и тапки» означало спровоцировать бойню в аптеках. Продавать самым богатым – нарваться на уничтожение компании разгневанными активистами. Руководство Berlex наняло независимую компанию – и вскоре объявило о проведении первой в истории фармацевтической лотереи.
Желающих было 67 000, доз препарата – 15 000. Более 50 000 человек получили не интерфероны, а номер в очереди, причем номер вроде 48512 означал, что лекарство будет выдано через 2-3 года. Это определило траекторию рынка ПИТРС на много лет вперед: на товар, за которым стоит очередь из 50 тысяч человек, можно выставлять любую цену – страховая не посмеет даже пикнуть. Лотерея проводилась прямо в кабинетах неврологов – и врачи обвиняли Berlex в том, что они «играют в Бога, переложив моральную ответственность на бездушный софт».
Конец 1993 года – время, которое можно назвать пиком всемирных надежд на интерфероны. Сотрудники FDA не могли поверить своим глазам. Они знали, что речь идет о лекарстве, не влияющем на скорость инвалидизации, но повлиять на общественное мнение не могли. Эмоции пациентов были сильнее цифр и логики. Маркетинг оказался важнее биологии, и вскоре интерфероны поступили в аптеки – под дружные аплодисменты сотен тысяч обманутых людей.
Интерфероны бета-1b
Интерфероны – это обобщенное название белков со сходными свойствами, выделяемых иммунной системой в ответ на вторжение вирусов. Алик Айзекс и Жан Линдеман, сотрудники Лондонского национального института медицинских исследований, случайно открыли их в 1957 году. Поводом стало удивительное наблюдение: наличие одной вирусной инфекции блокировало размножение другой – как в клетках куриного эмбриона, так и в организме лабораторных мышей. Этот взаимный антагонизм двух вирусов назвали «интерференцией», что переводится с английского как «помеха» или «препятствие».
Первым одобренным для рассеянного склероза лекарством стал интерферон бета-1b. Препарат, поступивший в продажу под маркой Betaseron, был зарегистрирован в США летом 1993 года – после протестов около офисов FDA. Годовой курс стоил $9 882 – это была астрономическая, шокирующая сумма, она навсегда изменила экономику американской медицины. Новинка стоила в десятки раз дороже любого популярного медикамента эпохи, и дефицит производства, из-за которого терапию распределяли через компьютерную лотерею, усиливал ажиотаж. Для сравнения: средняя годовая зарплата американца в 1993 году составляла $26 362. Страховым компаниям даже пришлось создать отдельную категорию покрытия, «Specialty Drugs» – до 1993 года они не сталкивались с ситуацией, когда препарат в аптеке стоил как подержанный автомобиль. Бетасерон стал самым дорогим лекарством, которое можно самостоятельно использовать дома.
Так и началась эпоха ПИТРС – с магических интерферонов, научных прорывов, колясочных протестов, лекарственной лотереи и шокирующих цен. Регистрация Бетасерона определила правила игры на десятилетия вперед: чиновники FDA стали панически бояться пациентов с рассеянным склерозом. Цены продолжили рост: стоимость годового курса интерферонов сегодня колеблется от $80 000 до $140 000 – при том, что средняя годовая зарплата американца составляет порядка $62 500. Если в 1993 году препарат стоил 37% средней зарплаты, то сегодня – около 175%. Рост цен интерфероновых препаратов в несколько раз обгоняет инфляцию, хотя дефицита давно нет.
В Европе интерферон бета-1b был одобрен на два года позже – под созвучным названием Betaferon. Задержка была связана с тем, что 1 ноября 1993 года появился Европейский союз – единый лекарственный регулятор EMA начал работу только в январе 1995 года. Заявка на интерферон бета-1b стала первым заявлением на регистрацию высокотехнологичного препарата, поданным по новой «централизованной процедуре». Это стало экзаменом для свежеиспеченного регулятора: им очень хотелось показать, что новая комиссия сможет работать эффективнее, чем американская FDA. Регистрация прошла в рекордные для Европы сроки – уже в ноябре 1995 года, через 10 месяцев после запуска агентства, Еврокомиссия выдала Betaferon регистрационное удостоверение. Европейские пациенты, которых в 1995 году насчитывалось около 350 000, были счастливы.
Бетасерон был разработан на основе «рекомбинантных технологий» – интерферон бета-1b производится в клетках кишечной палочки. Он отличается от естественного человеческого интерферона-бета тем, что в его молекуле изменена аминокислотная последовательность, а белок «не гликозилирован». Заявленные механизмы действия: иммуномодуляция с изменением профиля Т-клеточного ответа, снижение продукции провоспалительных цитокинов, переключение клеток в защитный профиль и уменьшение миграции активированных лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. Препарат нужно было самостоятельно вводить подкожным уколом каждый второй день, и в большинстве случаев это приводило к тяжелым побочным эффектам – гриппоподобному синдрому, высокой температуре, лихорадке и высыпаниям в месте инъекции.
В 1993 году Бетасерон прошел клинические испытания, причем исследование позиционировалось как рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое – это значит, что пациенты в контрольную (плацебо) и экспериментальную (лекарство) группы распределялись случайно, и что врачи и пациенты не знали, кто в какую группу попал. Критически важное замечание: в качестве плацебо использовался Sterile Diluent, «вспомогательный растворитель». Он представлял собой слегка измененный физиологический раствор с добавлением «сывороточного альбумина» – это провоцировало несильные аллергические реакции в месте укола.
Вы уже поняли, в чем проблема? Введение Бетасерона вызывало у пациентов лихорадку и повышение температуры, а введение плацебо проходило бессимптомно. На практике это означало, что ослепление было нарушенным – врачи и пациенты знали, кто получает лекарство. Такая ситуация создавала условия для систематического смещения оценок эффективности, даже без злого умысла и даже при искреннем желании «делать науку». Врачу проще поверить в улучшение, если пациент на лечении, а пациенту легче считать свои страдания не напрасными – особенно если речь про долгожданное чудо-лекарство. Психология описывает это как «оправдание усилий», effort justification, мне больше нравится «синдром выстраданного здоровья».
В общем, первое лекарство от рассеянного склероза появилось на свет при очень неоднозначных обстоятельствах – чиновники из FDA выдавали регистрацию разве что не под дулом пистолета. Все очень надеялись на интерфероны, все хотели, чтобы они работали – врачи, пациенты, журналисты, правительство, мировая общественность. Сотрудникам администрации лекарств пришлось поступиться своими идеалами и закрыть глаза на далекое от идеала исследование: при нарушенном ослеплении интерфероны снизили количество субъективных обострений, но не повлияли на инвалидизацию. Что до пациентов – вероятно, основным фактором стали именно побочки: люди не могли допустить, что терпят их просто так. Народная мудрость гласит: «чтобы сделать человека счастливым, нужно сделать ему хуже, а потом вернуть как было». После проживания тяжелых побочных эффектов пациенты были рады тому, что к ним возвращалось их обычное самочувствие.
Почему двойное ослепление так важно для клинических испытаний? Потому что создавшие препарат специалисты хотят, чтобы он оказался эффективным, и в ситуации расслепления могут направлять результаты в нужное русло. Бетасерон снизил частоту обострений на 31%, но что именно считалось обострением? Официального и жестко исполняемого определения этого термина не существовало, что оставляло исследователям пространство для маневра. На практике все сводилось к тому, как конкретная команда интерпретировала жалобы пациента и фиксировала их в картах – «обострение» или «не обострение».
Ключевым результатом испытаний, который в массовом пересказе теряется, стало то, что испытания Бетасерона не показали замедления инвалидизации. Почему эта информация теряется? Прежде всего – потому что замедление инвалидизации в этом исследовании не было «основной конечной точкой». Вдумайтесь в это: препарат снижал частоту обострений на 31%, но не влиял на инвалидизацию, и определение обострений было прерогативой врачей, заинтересованных в успехе испытаний. То, что первоначально FDA отказала Бетасерону в регистрации, было полностью обосновано. Я долгое время не мог понять, как они вообще могли зарегистрировать это лекарство – пока не прочитал об «интерфероновом буме» и «колясочных протестах».
Несмотря на тяжелые побочные эффекты и отсутствие замедления инвалидизации, Бетасерон принес компании Bayer около $20 миллиардов. Это стало поворотным моментом для рынка ПИТРС: фармгиганты поняли, что на лечении рассеянного склероза можно очень хорошо зарабатывать. Тем не менее, полноценных биосимиляров Бетасерона в США так и не появилось. Почему индустрия коллективно проигнорировала эту золотую жилу? Потому что уже в 1996 году на этот рынок вышла компания Biogen. Чтобы обойти патентные барьеры Бетасерона, они создали улучшенную версию молекулы, интерферон бета-1a. Теперь – с замедлением инвалидизации!
Внутримышечные интерфероны бета-1
a
Следующим после Бетасерона препаратом для лечения РС стал Авонекс, зарегистрированный Biogen в 1996 году. Его действующим веществом был «интерферон-бета-1a», который производили не в бактериях кишечной палочки, а в клетках млекопитающих – «клетках китайского хомячка». Молекула интерферона-бета-1a ближе к естественному человеческому интерферону, что Biogen представила как «натуральную форму» – этим объяснялись мягкие побочные эффекты Авонекса в сравнении с Бетасероном. Также, появилось принципиальное отличие: Авонекс вводился раз в неделю, а не через день – производство в хомячьих клетках делало молекулу более стабильной. Кроме того, поскольку подкожные уколы Бетасерона слишком часто вызывали реакции в месте инъекции, Biogen предложила внутримышечное введение препарата. Ко всему прочему, резко снизилась дозировка – с 250 мкг до 30 мкг.
Вы тоже заметили? Уже на этапе появления второго интерферона из линии ПИТРС акцент сместился не столько на повышение эффективности, сколько на попытку сделать процесс лечения менее неприятным. Можно даже сказать, что Авонекс был ориентирован на минимизацию побочных эффектов, а не на максимальную эффективность. В отличных от медицины областях в таких случаях говорят, что «начал появляться сервис».
Стоит отдать должное специалистам Biogen: все, что было сделано для регистрации Авонекса, было сделано гениально – не с точки зрения медицины, конечно, а с точки зрения маркетинга и фармацевтики. Они внимательно изучили историю успеха Бетасерона, мгновенно все поняли и сделали правильные выводы. Они услышали претензии пациентов к первому чудодейственному интерферону и увидели золотую жилу там, где другие видели медицинскую проблему.
Прежде всего – они учли, что пациенты не хотели часто ставить уколы и сильно страдать от побочных эффектов: Biogen предложила лечение значительно меньшей дозой интерферона с введением один раз в неделю, и этого оказалось достаточно, чтобы препарат выглядел принципиально новым в глазах врачей и пациентов. Один раз в неделю – это куда удобнее, чем через день, согласитесь? Можно спокойно планировать поездку на выходные и не нужно запоминать, когда был сделан последний укол. Мучиться от гриппоподобных симптомов приходится реже, к тому же симптомы стали заметно мягче. Куда ни посмотри – сплошные плюсы!
Кроме того, специалисты Biogen охотно признали, что их клиенты (называть их пациентами язык уже не поворачивается) – не идиоты. Некоторые самостоятельно анализировали информацию, другие читали медицинские статьи о претензиях к Бетасерону, а потому хотели не уменьшения количества обострений, но подтвержденного замедления инвалидизации. Что ж, пожалуйста! Клинические испытания показали: риск «подтвержденного прогрессирования инвалидизации» у пациентов на Авонексе был снижен на 37% по сравнению с плацебо.