Рассеянный склероз. Все, что вам нужно знать

О течениях и «континууме» рассеянного склероза

Если вы внимательно читали раздел первой главы, посвященный патогенезу рассеянного склероза, то должны были понять – эта болезнь существует столько же лет, сколько человечество. Случайное формирование рецепторов лимфоцитов, за которое отвечает V(D)J-рекомбинация, появилось задолго до того, как рыбы вышли из воды – не менее 500 миллионов лет назад, и аутоиммунные заболевания должны были неизбежно появиться вместе с этим эволюционным нововведением. Вирус ВЭБ, который сегодня считается одним из главных триггеров РС, тоже не новичок – он появился около 12 миллионов лет назад. Честно говоря, трудно даже представить, как объясняли симптомы рассеянного склероза врачеватели древности – вероятно, через проклятия, колдовство и разгневанных богов. Впрочем, это все в далеком прошлом: давайте перенесемся в 1868 год, когда Жан-Мартен Шарко впервые описал рассеянный склероз.

Шарко – кстати, первый в истории профессор неврологии – видел пациентов с РС слишком поздно, когда симптомы болезни уже нельзя было пропустить. Дело было примерно за сотню лет до появления МРТ аппаратов, так что очаги демиелинизации он мог увидеть только на вскрытии, и ему оставалось лишь наблюдать за больными. Видел он то, что пациентам становилось хуже и только хуже – длительное, монотонное, безжалостное ухудшение. Он описал главные «приметы» болезни, но сделать ничего для пациентов не мог. Шарко не понимал, что и почему разрушает мозг больных, но у него не было сомнений в том, что болезнь прогрессирующая и неизлечимая – его наблюдения подтверждали, что после начала рассеянного склероза движение по этой страшной дороге открыто только в одну сторону.

Концепция Шарко начала трещать по швам уже в 1920-х годах: болезнь стали выявлять на более ранних стадиях, и врачи с изумлением обнаружили, что после яростных вспышек симптомы могут полностью исчезать. Неврология погрузилась в пучину терминологического хаоса длиной в столетие. Немецкий невролог Отфрид Ферстер и его коллеги первыми заговорили об «интермиттирующем» (с перерывами) характере недуга, но четкого названия этому феномену дано не было. К середине XX века врачи начали соревноваться в лингвистическом творчестве, пытаясь наперебой упаковать непредсказуемость РС в звучные ярлыки. Медицинские карты наводнили десятки диагнозов: от «острого злокачественного склероза Марбурга», при котором человек сгорал за месяцы, до «доброкачественного склероза МакАльпина», при котором у пациента годами не наступала инвалидность. Даже в 1983 году, когда комитет Чарльза Позера попытался навести порядок, они смогли стандартизировать лишь критерии диагностики, разделив РС на «достоверный» и «вероятный». Проблема типов течения осталась нетронутой, и ученые в США не понимали своих коллег в Европе. Фармакология топталась на месте: было невозможно проводить клинические испытания лекарств, пока исследователи спорили об именах врага, который менял маски на разных этапах своей жизни.

Лингвистический раскол продолжался до 1996 года, пока «Международный консультативный комитет по клиническим испытаниям РС» под руководством профессора Фреда Лублина не заставил мир заговорить на одном языке. Лублин пошел по пути жесткого прагматизма: его команда разослала подробные опросники 186 ведущим неврологам из 18 стран мира. Собрав и оцифровав мнения главных умов планеты, Комитет вывел консенсус, разом похоронивший десятки субъективных терминов прошлого. Мир рассеянного склероза разделили на четыре изолированные комнаты. Первую занял «ремиттирующе-рецидивирующий склероз» (РРРС) с его четкими вспышками и ремиссиями. Вторую – «вторично-прогрессирующий» (ВПРС), где после периода атак болезнь начинала медленно и непрерывно наступать. Третью – «первично-прогрессирующий» (ППРС), при котором ухудшение шло с самого первого дня без всяких откатов. Четвертую, самую редкую, отдали «прогрессирующему склерозу с обострениями» (ПРС). Фред Лублин прекратил всеобщий хаос: отныне любой врач в Токио, Париже или Нью-Йорке, открывая медицинскую карту, видел одинаковые буквы. Фармацевтические компании получили четкие правила игры и смогли запустить испытания лекарств, и никто не подозревал, что эта стройная система – не более чем иллюзия.

Строгая бумажная идиллия 1996 года продержалась семнадцать лет, пока развитие технологий не вынудило комитет Фреда Лублина пойти на пересмотр собственных правил. В 2013 году ученые признали: старая классификация была слепой, ведь она оценивала лишь внешние симптомы, полностью игнорируя происходящее внутри черепной коробки. С появлением мощных МРТ-аппаратов стало ясно, что болезнь может годами «молчать» клинически, но при этом непрерывно выжигать новые участки мозга. Лублин обновил систему, безжалостно ликвидировав редкий четвертый тип (ПРС) и внедрив жесткие маркеры – дескрипторы активности и прогрессирования болезни. Отныне типы течения перестали быть статичными ярлыками: РС стали делить на «активный» и «неактивный», оценивая наличие свежих очагов на снимках. В эту же эпоху на доске появились новые игроки – «клинически изолированный синдром» (КИС), фиксирующий первый неврологический звоночек, и «радиологически изолированный синдром» (РИС), когда симптомов еще нет, но томограф уже видит бляшки.

Медицина отчаянно пыталась сделать свои бумажные комнаты более гибкими, но это лишь оттягивало неизбежное – новые данные клинических исследований готовили для классификации Лублина альтернативу: PIRA, «прогрессирование, независимое от активности обострений». Долгое время врачи верили, что на этапе ремиттирующего склероза инвалидизация нарастает исключительно мелкими шагами во время обострений болезни. Однако масштабные исследования последних лет, перелопатившие данные десятков тысяч пациентов, вскрыли пугающую правду. Оказалось, что даже когда у человека годами нет вспышек симптомов, а МРТ-снимки остаются чистыми, рассеянный склероз продолжает тихо и монотонно выжигать нервную систему изнутри. Вялотекущая нейродегенерация, как выяснилось, отвечает за 80-85% случаев долгосрочного ухудшения функций организма. Эта скрытая атрофия не ждет, пока пациенту сменят тип течения на «вторично-прогрессирующий» – она запускается с первого дня болезни, превращая разделение РС на течения в бюрократическую условность.

Представьте спинной мозг как шоссе с десятком полос: вы спокойно едете по своей полосе, слушаете любимую музыку и даже не задумываетесь о состоянии асфальта. Когда рассеянный склероз атакует вашу полосу, вы заезжаете в яму и чувствуете первое «обострение» – чтобы снова почувствовать себя хорошо, достаточно получить пульс-терапию и сменить полосу. Плавное расширение очага заставляет вас менять полосы регулярно, но до тех пор, пока полос хватает для всех участников движения, вас это не напрягает, и вы отмечаете у себя «ремиттирующее течение». Время от времени вы попадаете в ямы – врачи фиксируют «обострения» и тушат их гормонами. Когда ямы появляются на половине дороги, автомобили начинают массово перестраиваться и движение замедляется – уверен, вы были в такой ситуации. Настоящая проблема, однако, появляется тогда, когда полос остается критически мало – начинается страшная пробка, и некоторые водители выходят из машин, чтобы выкурить сигарету. Тем не менее, терминальная катастрофа происходит в момент, когда оказывается, что шоссе впереди перекрыто. Движение полностью останавливается, и врач произносит страшные слова – «вторично-прогрессирующий склероз». Впрочем, если ваш автомобиль оснащен выдающейся подвеской или если вы ехали по удачной полосе, вы могли не замечать эти ямы – в этом случае склероз классифицируют как «первично-прогрессирующий».

С головным мозгом ситуация примерно такая же, только представить его нужно не как шоссе, а как огромную площадку, на которой собираются любители «дрифта». Эта площадка – поистине гигантская, и места объезжать ямы здесь намного больше – именно это обуславливает лучшую «нейропластичность» головного мозга в сравнении со спинным. Это отчасти объясняется и количеством нейронов – в головном мозге их 86 миллиардов, а в спинном – лишь 15 миллионов. Важно и то, что 25% аксонов головного мозга вовсе не покрыты миелином, тогда как в спинном мозге – лишь 5-10%.

После пересмотра классификации 2013 года потребовалось еще десятилетие, чтобы передовые неврологи признали: концепция «изолированных комнат» Лублина не просто устарела, она вредит пациентам. Настоящий тектонический сдвиг в сторону «континуума» произошел в октябре 2024 года на главном европейском конгрессе ECTRIMS в Копенгагене, когда международная группа экспертов официально представила масштабный пересмотр диагностических критериев МакДональда. Профессор Ксавьер Монтальбан и его коллеги нанесли удар по бюрократическому дроблению болезни. Правила 2024 года стерли фундаментальную границу между ремиттирующим и прогрессирующим склерозом, объединив их в единую диагностическую рамку – «континуум».

РС был объявлен неделимым биологическим процессом, который равномерно течет сквозь всю жизнь человека. Практическая медицина, наконец, осознала: пока больной с РРРС использует ПИТРС первой линии и радуется «чистым» снимкам, медленный пожар PIRA продолжает выжигать свободные полосы его шоссе. Эта революция сдвинула старую философию лечения. Тактика эскалации, когда сильные препараты вроде Окревуса или Кладрибина берегли «на черный день», дожидаясь официального перехода во вторично-прогрессирующую стадию, была признана опасным заблуждением. Новая парадигма требует атаковать болезнь максимально мощными средствами сразу после первого звоночка. Цель – заблокировать скрытую дегенерацию и заасфальтировать дорогу до того, как машины встанут в глухую, неизлечимую пробку.

Как пациент с рассеянным склерозом, я искренне надеюсь, что концепция «континуума» приживется и сменит вредный для моих товарищей по несчастью «эскалационный» подход к выбору терапии. Впрочем, надо смотреть правде в глаза – вряд ли парадигма серьезно сдвинется в ближайшие годы. Разделение рассеянного склероза на течения настолько прочно закрепилось в мире медицины, что использовать сокращения РРРС, ППРС и ВПРС приходится и тем, кто понимает болезнь правильно. Не стоит забывать, что классификация течений прописана во всех официальных источниках – учебниках, клинических руководствах и протоколах клинических испытаний. Пересмотр подхода потребует от многих людей сказать страшные слова – «всю свою профессиональную жизнь я заблуждался!», так что, вероятно, потребуется смена нескольких поколений врачей-неврологов. А вообще, разве это не забавно – то, что впервые описавший склероз в 1868 году Шарко в итоге оказался прав?

Об обострениях и ремиссиях рассеянного склероза

Самое опасное заблуждение в системе лечения РС – общепринятая модель ремиссий и обострений. К слову, с другими аутоиммунными заболеваниями ситуация такая же: их ремиссии отражают не биологическую остановку болезни, а клиническую – за ремиссию принимается отсутствие прогрессирования симптомов. Псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, тиреоидит Хашимото – у этих болезней нет ремиссий, есть только их иллюзии. После аутоиммунной ошибки иммунитет начинает работать как самоподдерживающийся ядерный реактор, и развернувшаяся цепочка разрушения не встает на паузу, когда пациенту становится лучше. Разве лимфоциты когда-нибудь останавливают войну до того, как вирус полностью побежден? При аутоиммунных болезнях они работают точно так же – просто в роли вируса выступают собственные ткани организма.

То, что симптомы рассеянного склероза могут появляться и исчезать, было замечено в первой половине XX века, когда аутоиммунные болезни еще не были открыты – с тех пор принято считать, что болезнь проявляется вспышками, «обострениями». Когда симптомы перестают прогрессировать, врачи считают, что обострение закончилось, и болезнь встала на паузу – наступает фаза «ремиссии». Одна из причин живучести этого убеждения – в том, что медицинская система не любит серых зон. Плавное ухудшение состояния больных слишком сложно для генерализированной оценки, и со временем система пришла к искусственному равновесию. Модель обострений и ремиссий продолжает жить в массовом сознании отчасти потому, что под нее заточена мировая система лечения РС.

«Обострение» – это появление новых симптомов или усугубление старых, сохраняющееся в течение 24 часов. «Ремиссия» – это период улучшения состояния пациента, когда симптомы болезни исчезают или значительно ослабевают. Самой распространенной формой рассеянного склероза считается «ремиттирующее течение», РРС – вариант болезни, при котором периоды обострений чередуются с периодами ремиссий. Принято считать, что для перевода болезни в ремиссию достаточно «потушить» горящие очаги курсом кортикостероидов. Это стало основным компонентом системы лечения: при обострении нужно получить «пульс-терапию», а затем принимать ПИТРС и спокойно жить – вплоть до следующего обострения. Большинство врачей-неврологов и пациентов сходятся во мнении, что если очаги «не горят», то рассеянный склероз уснул, и разрушение нервной ткани прекратилось.

Эта логика – простая, понятная и удобная для медицинской системы. Горящие на МРТ очаги и количество обострений можно посчитать, а периоды ремиссий – измерить временными интервалами. Однако все это – не более чем статистические иллюзии, не совпадающие с биологией болезни. Разрушительные процессы, начатые попавшими в ткань мозга лимфоцитами, не останавливаются тогда, когда очаги перестают светиться или когда проявления болезни затихают. Нейропластичность мозга играет с пациентами злую шутку: разрушение миелина идет своим чередом, но если это не вызывает новых симптомов или усугубления старых, то считается «ремиссией». Именно из-за того, как медицинская система обозначила эти понятия, больные продолжают терять неврологические функции без заметных обострений. Пациентам стоит помнить, что «ремиссия» – это тишина симптомов, а не остановка разрушительных процессов.

Грустная правда – в том, что без агрессивного вмешательства рассеянный склероз не переходит в биологическую ремиссию. Болезнь продолжает идти – медленно, плавно и без драматических вспышек. Разве может кто-нибудь заметить, что в течение месяца сила в правой ноге опустилась со 100% до 99,5%? Можно ли почувствовать, что за год левая рука стала на 4% менее ловкой? Зрение в правом глазу, которое упало на 0,5 пункта за два года, участившиеся на 6% позывы к мочеиспусканию или слегка нарушившаяся за последние месяцы координация – все это, к сожалению, остается незамеченным. Большая часть разрушения нервной ткани происходит плавно, вне определенных системой обострений – именно в эти периоды в мозге накапливается необратимый ущерб.

Системе, однако, проще работать с дискретными событиями. Обострения удобно считать, а ремиссию – подавать как доказательство успеха терапии. Когда пациенту говорят, что «обострений нет», «МРТ спокойное» и «болезнь в ремиссии», это создает у него иллюзию контроля – не потому, что отражает реальность, а потому, что это можно измерять и учитывать. Мы слишком привыкли верить числам и статистике, и этим обусловлена одна из главных проблем в лечении рассеянного склероза. Плавное прогрессирование болезни невозможно посчитать, оно не попадает под определения ремиссий и обострений – инвалидизация происходит незаметно для врачей и оставляет слабеющих пациентов один на один со своими подозрениями.

Если пациент верит, что болезнь прогрессирует только во время обострений, он теряет драгоценное время – во время ремиссии процесс нейродегенерации не останавливается. Если пациент думает, что после пульс-терапии гормонами болезнь встала на паузу, он заблуждается – аутоиммунные процессы, запустившиеся внутри мозговых тканей, продолжают разрушение миелиновой оболочки. Только когда пациент понимает, что патологический процесс идет постоянно, у него появляется шанс действовать осознанно. Самое страшное в рассеянном склерозе – не обострения, а то, что происходит между ними.

О «потухших очагах демиелинизации» на результатах МРТ

Итак, горящая на МРТ точка – не всегда рассеянный склероз. Контрастные пятна показывают места, где воспалительный процесс нарушил целостность гематоэнцефалического барьера – в стенках сосудов образуются дыры, и гадолиний вытекает в мозговые ткани. Иногда это является следствием начала демиелинизации, иногда – нет: к нарушению барьера могут привести десятки состояний, включая хронический стресс и тяжелую депрессию. Важно понимать – если в крови «неправильных» лимфоцитов нет, то к рассеянному склерозу прорванный барьер не приведет. Лимфоцитам нужно не просто попасть в мозг – им нужно попасть в мозг и принять миелин за врага. Иными словами, «радиологически изолированный синдром» отнюдь не является однозначным предвестником РС.

К сожалению, верно и обратное: «потухшие» очаги демиелинизации не говорят о том, что рассеянный склероз перешел в ремиссию. Даже после пульс-терапии, когда пациент чувствует прилив сил, а очаги перестают накапливать контраст, болезнь продолжает разрушение мозговой ткани. Закрепившиеся внутри мозговых оболочек лимфоциты считают миелин своим врагом, и они видят его повсюду. Раз везде враг – значит надо воевать: они не только дебоширят сами, но и координируют работу местного иммунитета, и макрофаги слой за слоем пожирают миелиновую оболочку. Уходить из мозга лимфоцитам незачем – то, что подходит под их рецептор, они уже нашли.

Именно здесь кроется самое опасное заблуждение относительно РС. Когда МРТ не показывает активных очагов, а симптомы затихают благодаря нейропластичности мозга, пациенты искренне считают, что «болезнь в ремиссии» и что «препарат держит». Большинство уверено в том, что разрушение мозговой ткани происходит только во время обострений – мол, иммунитет нападает на нервы и не дает сигналам дойти до цели. Впрочем, мало кто задумывается над биологией этого процесса – «обострение» считается вспышкой болезни, а «ремиссия» – тишиной. Если во время затишья пациент использует ПИТРС, он благодарит за ремиссию лекарство, а когда обострение приходит, он говорит «ПИТРС перестал держать». То, что «препарат держал» и что за ремиссию нужно благодарить именно его – условие, не подлежащее обсуждению.

Что ж, правда печальнее: если после нескольких лет использования препарата у вас случилось обострение, на самом деле это значит, что препарат не смог вас от него защитить, даже если и работал. Обострение случилось потому, что в течение длительного времени иммунные клетки пожирали миелин. Нервная ткань продолжала разрушаться, но пока у мозга получалось компенсировать это за счет нейропластичности, вы не чувствовали симптомов. В какой-то момент «нейронный резерв» исчерпался, и вы ощутили симптомы – иногда это происходит плавно и незаметно, иногда резко. Главное, что вы должны понять – разрушение нервной ткани происходит не только во время обострений, оно происходит постоянно. Обострение – это проявление симптомов, а не пробуждение болезни: напротив, склероз усердно трудился все предшествующее обострению время.

Плохо то, что активность РС все привыкли измерять именно количеством горящих очагов. Если контрастных точек нет, то считается, что болезнь в ремиссии – даже если симптомы продолжают усиливаться. На самом же деле – очаг демиелинизации копит контраст не вечно, со временем аутоиммунный процесс закрепляется в глубине мозговой ткани и перестает нарушать ГЭБ. Восстановление сосудистой стенки вовсе не говорит об остановке демиелинизации: например, вскоре после пульс-терапии очаги перестают гореть – однако это не говорит об остановке аутоиммунного процесса: стена починилась, но успевшие пройти сквозь брешь хулиганы продолжают разрушение, точно как в аниме «Атака титанов». То, что болезнь переходит в ремиссию, когда очаги не копят контраст – самое опасное заблуждение в системе лечения рассеянного склероза.

О шкале

EDSS

и просторе для статистических чудес

Первая шкала, созданная для оценки состояния пациентов с рассеянным склерозом, была введена еще в 1955 году – тогда она получила название DSS, Disability Status Scale. Ее создатель, американский невролог Джон Куртцке, работал в госпитале Ветеранов Армии США. По иронии судьбы, рождением главного инструмента оценки прогрессирования РС мы обязаны медицинской ошибке, возникшей в результате банальной случайности. Рассеянный склероз окружен заблуждениями со всех сторон, и оценка степени инвалидизации – не исключение.

В начале 1950-х Куртцке и его коллега Луис Берлин оценивали эффективность противотуберкулезного препарата изониазида в контексте лечения РС. Изониазид –узкоспециализированный антибиотик: он убивает только микобактерии, виноватые в развитии туберкулеза. Как эта идея вообще пришла кому-то в голову? Все решил случай: у попавшего в больницу ветерана с рассеянным склерозом, которому в качестве лекарства от туберкулеза назначили изониазид, внезапно улучшилась речь и уменьшился тремор. В защиту Куртцке – аутоиммунные заболевания как таковые еще не были описаны, мир искал ответственный за развитие РС вирус или бактерию.

Заметив аномалию, Куртцке и Берлин провели пилотный тест. Результаты показались многообещающими, и Управление Ветеранов решило запустить масштабное исследование в 11 госпиталях по всей стране. Чтобы десятки врачей в разных больницах оценивали изменения в состоянии пациентов по единому стандарту, Куртцке разработал 11-балльную шкалу DSS. Изониазид проверку не прошел: его положительный эффект при РС оказался следствием естественного течения болезни. DSS, тем не менее, не только выжила, но и расцвела: в 1983 году Куртцке добавил к оценкам баллы с шагом 0.5, и шкала превратилась в «расширенную», получив приставку Extended к названию. Расширение превратило шкалу в идеальный инструмент для статистических фокусов: оценка EDSS стала одной из основных клинических точек на испытаниях ПИТРС.