Рассеянный склероз. Все, что вам нужно знать

Об «активных очагах демиелинизации» на результатах МРТ

Сегодня в это трудно поверить, но 40 лет назад в клинической практике не существовало технологий, позволяющих увидеть, что происходит внутри живой мозговой ткани. Человек с непонятными неврологическими симптомами приходил к врачу, проходил долгий и нудный осмотр, а затем уходил домой без диагноза. Не было критериев Макдональда, не было контрастного усиления, не было «очагов демиелинизации» – точнее, они существовали, но обнаружить их можно было только на вскрытии. До появления МРТ пациент мог годами чувствовать недомогание, но не имел возможности узнать, какие процессы разворачиваются внутри его черепной коробки.

Одним из первых, кто связал странные неврологические симптомы с изменениями в мозге, был Жан-Мартен Шарко. В 1868 году он наблюдал пациентку с дрожанием, нистагмом и нарушением речи, а после ее смерти провел вскрытие и обнаружил в белом веществе мозга характерные «бляшки». Именно Шарко ввел термин «sclérose en plaques» – рассеянный склероз – и предположил, что за внешними проявлениями болезни скрывается патология мозга. С этого момента началась почти столетняя эра, когда РС диагностировали без МРТ, без анализа ликвора и без инструментальных подтверждений. Диагноз ставился на основе симптомов, их динамики и клинического опыта врача. В течение десятилетий рассеянный склероз оставался «диагнозом исключения» – отголоски этого подхода лежат в основе международных диагностических протоколов и сегодня.

Первой успешной попыткой систематизировать постановку диагноза стали предложенные в 1965 году «критерии Шумахера». Согласно им, диагноз можно было ставить только при наличии как минимум двух обострений, длящихся более 24 часов и разделенных интервалом не менее месяца, а также при наличии объективных неврологических признаков поражения минимум двух отделов центральной нервной системы. Дополнительно учитывались возраст пациента (от 10 до 50 лет) и отсутствие альтернативных объяснений симптомов. Критерии подчеркивали важность оценки состояния и неврологического осмотра, а не инструментальных данных, и требовали от врача высокой квалификации, опыта и готовности к длительному наблюдению.

Без МРТ диагноз ставился буквально «на глаз». Все зависело от того, насколько врач умел наблюдать и интерпретировать симптомы: нистагм, асимметрия, патологические знаки стопы, координация, походка, чувствительность – любая деталь могла оказаться ключевой, но только в контексте всей картины и ее изменений с течением времени. Врачам приходилось знать своих пациентов не только по записям в медицинских картах, но практически лично – иначе уловить ускользающую динамику болезни было невозможно.

Осмотр редко ограничивался одним визитом, наблюдение растягивалось на месяцы или даже годы. Врачу приходилось по памяти сравнивать сегодняшние симптомы с тем, что было полгода назад и год назад, а в идеале – еще и регулярно оценивать состояние пациента в контексте погоды, утомления, стресса и других внешних факторов. Ошибиться и найти рассеянный склероз у здорового человека было легко, проглядеть болезнь – тоже, объективно подтвердить или опровергнуть диагноз – невозможно. Разумеется, у такой системы не было ни единого шанса стать устойчивой: в ней было слишком много субъективного и индивидуального.

Лишь в конце 1960-х годов появился первый биомаркер – «олигоклональные полосы» в спинномозговой жидкости. Выявление ОКП стало первым подтверждением специфического воспаления в ЦНС, связанного с рассеянным склерозом, до этого момента диагноз был исключительно «клиническим», то есть ставился после осмотра и наблюдения. С появлением возможности отличить интратекальный (внутримозговой) синтез антител от общего иммунного ответа диагностика РС сделала гигантский шаг вперед – в ликворе 95% пациентов с диагнозом РС выявлялись «олигоклональные IgG-полосы».

Первая попытка стабилизировать систему наткнулась на две проблемы. Прежде всего, получение спинномозговой жидкости с помощью «люмбальной пункции» – малоприятная процедура, она не на 100% безопасна и нередко приводит к длительным побочным эффектам. Вторая проблема возводит первую в куб: около 10% анализов спинномозговой жидкости дают ложноотрицательный результат.

Вероятность ошибки в 10% – слишком много для такого диагноза. Врач снова оказывался в ситуации, когда решающим становилось не то, что говорит лаборатория, а то, что подсказывают опыт и интуиция. А что делать, если ты – молодой врач, столкнувшийся с пациентом, симптомы которого похожи на РС, но не до конца? А если учебник говорит одно, а новая редакция клинических рекомендаций – другое? А если пункция «чиста», но перед глазами – типичная картина склероза? Что делать, если уверен только на 70%, но пациент настаивает хоть на каком-нибудь диагнозе и отказывается уходить? Или наоборот, если пациент боится склероза как смертного приговора, а врач не может сказать ни «да», ни «нет»?

Появление МРТ не просто стало революцией – это в корне изменило природу постановки диагноза. Теперь «очаги демиелинизации» и «рассеянный склероз» стало можно увидеть на экране, что существенно упростило работу врачей. Путь от первого экспериментального снимка мозга в 1981 году до полной стабилизации системы занял ровно двадцать лет: в 2001 году были приняты критерии Макдональда, которые юридически приравняли появление белых пятен на томографе к реальным клиническим атакам.

29 декабря 1972 года капитан и второй пилот рейса EA-401 компании Eastern Airlines в течение девяти минут пытались выяснить, почему не горит лампочка, указывающая на закрытие шасси. Они кричали друг на друга, они крутили лампочку, спорили, звонили в техотдел, и в какой-то момент случайно задели штурвал, в результате чего автопилот снял блокировку высоты и увел борт с заданного курса. Самолет врезался в болотистую местность Флориды, погиб 101 пассажир из 176 – исключительно потому, что капитан и второй пилот зациклились на мигающей лампочке и доверились приборам. В кабине самолета, который в течение 9 минут последовательно падал в болото, находилось 3 высококлассных профессионала, и все предпочли довериться автопилоту, а не собственным ощущениям. Я призываю вас проверить это самостоятельно – к сожалению, «Катастрофа L-1011 в Эверглейдсе» действительно случилась.

К чему я это? Автоматизация – это прекрасно, но только если система лишена возможности ошибаться. Часто ли ошибаются автоматизированные системы? Первые автопилоты Tesla регулярно врезались в припаркованные машины, точно блондинка из анекдота. В 2003 году американская система ПВО Patriot, действуя в автоматическом режиме, приняла британский самолет за вражеский и уничтожила его, пилот и штурман погибли. В 2010 году на фондовом рынке США биржевые боты начали массово распродавать активы из-за ложного сигнала – обвал произошел за минуты, рынок потерял миллиарды. В 2020 году автоматическая система дозирования инсулина от Medtronic начала сбоить, и пациенты по всему миру оказались в состоянии тяжелой гипо- или гипергликемии. Во всех этих случаях была виновата единичная ошибка, ставшая возможной из-за неидеальной настройки параметров. С выявлением диагноза РС по результатам МРТ ситуация оказалась хуже: ошибка встроилась в процесс постановки диагноза и превратилась в часть стандарта, создав иллюзию стабильной и надежной системы.

Контрастные вещества, используемые при МРТ, чаще всего основаны на соединениях гадолиния – тяжелого парамагнитного металла. Их задача не в том, чтобы «выявить рассеянный склероз», «показать демиелинизацию» или «оценить тяжесть состояния пациента». Реальная роль гадолиния прозаичнее: контрастное усиление позволяет визуализировать участки, где нарушен гематоэнцефалический барьер. Когда барьер воспаляется и становится проницаемым – что случается при РС, опухолях, инфекциях, травмах и еще десятке состояний – молекулы гадолиния просачиваются в ткань мозга и делают эти места яркими на Т1-взвешенных снимках.

Нарушение гематоэнцефалического барьера наблюдается при самых разных состояниях – инсультах, ангиомах, вазогенном отеке, васкулитах, травмах и посттравматических воспалениях. Подобное также встречается при других аутоиммунных болезнях мозга – системной красной волчанке, саркоидозе, болезни Бехчета. Кроме того, контрастные очаги характерны для радиационного некроза, послеоперационных изменений, активной фазы прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и гранулематозных процессов. Ключевое – яркие участки на МРТ не «показывают рассеянный склероз» и не подтверждают диагноз. Контраст лишь указывает на нарушение мозгового барьера, которое может возникать при десятках разных заболеваний.

Вероятность того, что горящие на МРТ очаги действительно связаны с рассеянным склерозом, зависит от контекста: по данным PubMed, в специализированных неврологических клиниках при обследовании пациентов с подозрением на РС от 50% до 70% таких очагов действительно были обусловлены демиелинизацией. В общей популяции при обычных показаниях к МРТ эта доля падает до 10-20%, и именно поэтому решающее значение для постановки диагноза имеет не само наличие очагов, а их оценка в комплексе с клинической картиной.

Система здравоохранения, как и любая другая система, стремится к равновесию – это не обязательно ведет к истине, но это упрощает процессы. Когда МРТ показывает картинку с очагами, а врач видит перед собой пациента с соответствующими жалобами, самым очевидным решением становится равенство «горящие очаги = рассеянный склероз». Так быстрее, проще, понятнее, а главное – это позволяет не углубляться в сложные размышления. Системы выравниваются именно за счет подобных упрощений: врач, перегруженный регламентами и отчетами, ищет не истину, а компромисс. Пациент приходит за диагнозом, и наличие светящихся на МРТ очагов позволяет врачу не подходить к РС как к «диагнозу исключения», а использовать его как «диагноз-затычку».

Один из ключевых абзацев книги: если ваш диагноз поставили по результатам МРТ, куда вас направили после кратковременного проявления странных симптомов, и с тех пор склероз за несколько лет вас ни разу не потревожил, то вам стоит задуматься. Нет, самочувствие не ухудшается не потому, что «интерферон держит» – вполне может быть, что у вас никогда не было рассеянного склероза. Да, такое действительно возможно – даже если диагноз поставил врач, которому вы безоговорочно доверяете.

Ошибочный диагноз рассеянного склероза – не такое уж редкое явление: например, в 2019 году Марва Кейси и Нэнси Сикотт из США проанализировали 241 пациента с РС, и диагноз оказался ошибочным у 18%, то есть у 43 человек. Важно понимать – исследователи «отменяли» диагноз только тогда, когда были на 100% уверены в том, что он неверный: сколько случаев гипердиагностики Кейси и Сикотт пропустили, узнать, к сожалению, невозможно. Что выяснили исследователи? Прежде всего – то, что при постановке ошибочных диагнозов была проигнорирована люмбальная пункция: она либо вообще не делалась, либо ее отрицательный результат был отброшен как «неинформативный».

О «неинформативной» люмбальной пункции

Как вы уже поняли, рассеянный склероз со всех сторон окружен заблуждениями, но нигде это не проявляется так сильно, как в анализе спинномозговой жидкости. Именно здесь живет главная диагностическая путаница – разросшаяся во все стороны, сложная и многогранная. Я постараюсь объяснить все так, чтобы вы смогли это понять, а потому буду немного упрощать и использовать неидеальные метафоры. Будет непросто, но если вы внимательно все это обдумаете, на многие заблуждения и мифы о люмбальной пункции прольется свет.

Итак, у каждого из нас есть спинномозговая жидкость – ликвор. Она омывает головной и спинной мозг, а потому защищена от всего остального организма фильтром – гематоэнцефалическим барьером. Если барьер повреждается и начинает пропускать лишнее, это всегда повод для беспокойства, но далеко не всегда РС: нарушение барьера может вызывать что угодно – инфекции, травмы, воспаления и разнообразные аутоиммунные заболевания.

Если гематоэнцефалический барьер поврежден, лимфоциты проникают в ликвор. Не переживайте – само по себе это не так уж опасно: клетки крови в ликворе встречаются и у здоровых людей. Чаще всего они выполняют там свою обычную работу: ищут вирусы, бактерии, погибшие клетки и другой «мусор». Через некоторое время барьер восстанавливается, и ситуация возвращается к норме – в том числе на результатах МРТ. «Горящие очаги» появляются именно из-за нарушенного барьера, и как только он заживает, они тускнеют или совсем перестают светиться.

В одном микролитре крови содержится от 1 до 4 тысяч лимфоцитов, в одном литре – от 1 до 4 миллиардов, а всего в крови – от 5 до 20 миллиардов. Еще одно распространенное заблуждение: лимфоциты – это клетки крови, но большая их часть находится вне крови. Основная масса сосредоточена в лимфатических узлах, селезенке, тимусе, слизистых оболочках и других органах иммунной системы. Общее число лимфоцитов в организме оценивается в 1-2 триллиона, так что кровь – лишь малая часть их огромной популяции. Во время борьбы с инфекцией организм способен производить огромное количество лимфоцитов путем деления активированных клеток, так что их армия может быстро вырасти.

Часто ли рождаются бракованные лимфоциты? Постоянно, но обычно они быстро устраняются – для этого существуют механизмы контроля, которые заставляют дефектную клетку совершить «клеточное харакири». Иногда, однако, бракованная T-клетка проскальзывает через все ступени защиты, выживает и поселяется в лимфоузле – тогда она может стать причиной аутоиммунной реакции. Если впоследствии T-клетка смогла пробраться в ткани мозга и приняла миелин за врага, она выделяет сигнальные молекулы и зовет подкрепление. До четверти клеток в составе этого подкрепления составляют B-лимфоциты, которые вскоре после активации начинают превращаться в «плазматические клетки».

Сколько плазматических клеток формируют очаги по производству антител в мозговой ткани пациентов с РС? От сотни до нескольких тысяч, и обычно они происходят из нескольких десятков клональных линий B-лимфоцитов. Это ни в коем случае не значит, что в воспалении участвуют только несколько десятков клеток – речь идет о типах IgG-антител, то есть о «специфичностях» (грубо говоря, разновидностях) рецептора BCR попавших в мозг B-клеток. Каждое из этих антител может вырабатываться сотнями потомков одной исходной B-клетки, поскольку B-лимфоциты способны активно размножаться, расширяя свои линии продукции иммуноглобулинов. Таким образом, число клонов является дискретным, тогда как интенсивность их работы может варьироваться в широких пределах. Числа здесь страшные: одна-единственная плазматическая клетка способна производить порядка 2000 антител в секунду.

В организме взрослого человека примерно 150 мл спинномозговой жидкости. При люмбальной пункции забирают 10 мл – около 6% общего объема, что значительно больше 0.1-0.2%, которые берут для анализа крови. Для определения типа синтеза антител используется всего 2-3 мл, а остальное – для цитологического, биохимического и инфекционного анализа. Главная проблема пункции в другом: ликвор требует бережного хранения и быстрой доставки. Даже при правильной температуре длительное ожидание запускает распад клеток крови, оказавшихся в ликворе. Вне живого организма эти клетки быстро погибают, их внутренний белковый хаос выливается наружу и забивает тестовый гель, делая результат нечитаемым. К слову, не переживайте о потерянных 6%: ликвор в организме обновляется постоянно и довольно быстро – ежедневно мозг вырабатывает примерно пол-литра этой жидкости.

Итак, анализ. Чтобы понять, сколько клонов B-клеток производят антитела и насколько интенсивно, нужно их как-то рассортировать. Для этого используют метод изоэлектрофокусирования – специальный лабораторный прием, который разделяет иммуноглобулины по их «изоэлектрической точке», то есть по уровню кислотности, при котором электрический заряд антитела равен нулю. Грубо говоря, ликвор выливают на гель с градиентом pH, и антитела разных клонов теряют заряд при разном уровне кислотности, а потому распределяются по гелю в «олигоклональные полосы», отражающие принадлежность к конкретной клональной линии B-клеток. Каждая полоса – это след работы отдельного клана аутоиммунных охотников, производящих соответствующие рецептору их прародителя антитела.

Думаю, пора сделать паузу и провести аналогию, о которой я писал в первом абзаце. Представьте ликвор как зону боевых действий, а активированные аутоиммунные B-лимфоциты – как бойцов с пулеметами, причем пулемет у каждого бойца заряжен патронами своего цвета. Эти бойцы-лимфоциты могут размножаться путем деления, но пулеметы и патроны у копий будут такими же, как у оригиналов, так что оставленные на поле боя гильзы-антитела тоже будут специфичными. Если разложить эти гильзы по разным участкам поля боя, то по их количеству можно понять, насколько активно стрелял из своего пулемета тот или иной боец-лимфоцит вместе со своими многочисленными клонами.

Прежде чем делать какие-то выводы, стоит отметить – примерно в 10% случаев биоматериал непригоден к анализу и не показывает четких полос. Это случается из-за проблем с транспортировкой, когда материал до лаборатории доезжает испорченным – в ликворе «лопаются» лимфоциты, их внутренний белковый хаос выливается наружу и забивает гель, делая результат нечитаемым. Обратите внимание – такое бывает не чаще чем в 10% случаев, но именно поэтому многие врачи-неврологи говорят, что «пункция неинформативна». Впрочем, правда хуже: большинство из них никогда не разбирались, как выполняется этот анализ, и просто транслируют общепринятую в их сообществе позицию. Для сравнения: примерно такой же процент ложноотрицательных результатов показывают анализы на стрептококк, стафилококк, герпес, хламидии и туберкулез. Слышали ли вы когда-нибудь, что эти анализы «неинформативные»?

На этом моменте стоит уточнить неочевидную вещь: обнаруженные в ликворе антитела почти никогда не направлены против белков миелина. Олигоклональные полосы не показывают, сколько пептидов нервной изоляции попали под атаку – они лишь являются признаком того, что в тканях мозга оказались B-клетки, поддерживающие аутоиммунный процесс. Основная негативная роль B-клеток в патогенезе рассеянного склероза – выделение отравляющих веществ и презентация антигенов. Что до антител, то большинство из них не специфично к миелину, однако их наличие подтверждает, что в тканях мозга идет активный аутоиммунный процесс. К слову – статистическая вероятность того, что наличие ОКП в случайно взятом ликворе является следствием именно рассеянного склероза, составляет примерно 65%.

Кстати, направленные против белков миелина антитела внутри мозга обычно есть, просто до ликвора они добраться не успевают. Специфичные к миелину плазматические клетки окружены целевым антигеном буквально со всех сторон, и их патроны успевают найти свою цель до того, как окажутся в спинномозговой жидкости. Это называют «эффектом губки»: как только антитело покидает фабрику, оно тут же, «не отходя от кассы», встречает целевой антиген: миелина в мозге огромные объемы, и он работает как губка, мгновенно поглощая все нацеленные на него антитела. Вот такая ирония: важный анализ для выявления рассеянного склероза содержит все подряд антитела – кроме тех, которые участвуют в разрушении миелиновой оболочки.

Еще один момент, подтверждающий неоднозначность иммунитета: примерно в 5% случаев болезни B-клетки не формируют «доминантные клональные линии», что приводит к отсутствию заметных ОКП в анализе ликвора. В этом случае воспаление в мозге называется «поликлональным», что значит, что в нем участвуют сотни семейств B-клеток, каждое из которых производит умеренное количество антител – на геле они распределяются равномерно и не выстраиваются в видимые глазу полосы. Таким образом, даже при идеально проведенном анализе ликвора «1-й тип синтеза» оставляет вероятность того, что рассеянный склероз внутри мозга все же развивается – по «поликлональному сценарию». Вполне вероятно, что именно из-за этого исключения и сформировалось общественное мнение о бесполезности люмбальной пункции.

Итак, пункция – очень даже информативный анализ, но и проблем с ней немало. Главная трудность – не в самом анализе, а в том, насколько быстро и аккуратно водитель доставит образец в лабораторию. Если после случайного МРТ с горящими очагами ваша пункция показала 1-й тип синтеза (отсутствие ОКП), вы не испытываете симптомов, а невролог сказал «вот вам интерфероны, они помогут», знайте – вторая пункция существенно снизит вероятность «пропущенного» из-за испорченного биоматериала диагноза. Да, это больно и неприятно, но разве это хуже, чем до конца жизни лечиться от несуществующей болезни? Тем не менее – нельзя забывать и о том, что вы можете оказаться среди 5% людей, РС которых не приводит к появлению ОКП. К слову, как вы могли понять из описания анализа, получить несуществующие ОКП без лабораторной ошибки едва ли возможно. Однако это вовсе не значит, что «2-й тип синтеза» автоматически означает РС. Наличие ОКП – не эксклюзивный штамп рассеянного склероза: олигоклональные полосы встречаются и при других воспалительных заболеваниях ЦНС.