Ген нейропластичности. Как защитить мозг от снижения памяти и деменции

Раздел I. Что такое нейропластичность

Мы привыкли оценивать работу мозга по тому, насколько хорошо запоминаем информацию и легко ли справляемся с интеллектуальными задачами. При этом редко задумываемся о том, что происходит внутри нервной системы, когда мы приобретаем новые знания. Ещё сложнее представить, какие изменения сопровождают формирование устойчивых навыков и почему однажды освоенные действия спустя годы могут выполняться почти автоматически.

За привычными проявлениями нашей умственной деятельности скрываются удивительно сложные биологические процессы. Учёным потребовались десятилетия исследований, чтобы приблизиться к пониманию того, как нервные клетки взаимодействуют между собой и каким образом меняется организация их связей. Некоторые открытия заставили пересмотреть представления о возможностях взрослого мозга, которые долгое время считались практически незыблемыми.

Сегодня исследования нейропластичности занимают важное место в нейробиологии. Они помогают объяснять механизмы обучения и открывают новые возможности для изучения восстановления нервной системы после повреждений. Особое значение эти знания приобретают в вопросах когнитивного старения, когда способность мозга приспосабливаться к изменениям становится одним из важнейших предметов научного интереса.

В первом разделе мы начнём с истории открытий, благодаря которым изменились представления о работе мозга. Затем познакомимся с устройством нервных связей и разберём различия между нейропластичностью и нейрогенезом. Постепенно перейдём к тому, как происходят изменения на клеточном уровне и почему они имеют такое большое значение для всей нервной системы.

Это позволит увидеть нейропластичность как реальный биологический процесс, который можно исследовать и объяснять через работу нервных клеток. Именно на этой основе мы впоследствии сможем подробно рассмотреть роль BDNF — молекулярного героя нашей книги.

Глава 1. История нейропластичности. Как учёные открыли способность мозга меняться

Сегодня способность мозга изменяться под влиянием опыта кажется вполне естественной. Мы знаем, что человек может учиться в зрелом возрасте, приобретать новые навыки и частично восстанавливать утраченные функции после повреждений нервной системы. Но ещё сравнительно недавно представления о возможностях взрослого мозга были гораздо более ограниченными. Учёным потребовалось больше столетия, чтобы пройти путь от изучения отдельных нервных клеток до понимания того, что их связи способны изменяться на протяжении жизни.

Эта история интересна тем, что прежние представления опирались на реальные научные наблюдения. Исследователи видели, насколько тяжёлыми могут быть последствия повреждения нервной ткани. Они понимали, что погибший нейрон невозможно заменить так же легко, как клетки кожи. Постепенно выяснилось, что способность нервной системы восстанавливаться и изменяться гораздо сложнее простого появления новых клеток.

Открытия происходили постепенно. Иногда новая идея возникала за десятилетия до появления экспериментальных доказательств. В других случаях результаты исследований настолько противоречили привычным представлениям, что научному сообществу требовалось время, чтобы принять их значение.

Сантьяго Рамон-и-Кахаль и нейронная доктрина

В конце XIX века нейробиология только начинала складываться как самостоятельная область науки. Исследователи уже знали, что головной мозг состоит из нервной ткани, но её клеточная организация оставалась предметом споров. Существовали представления о том, что нервные элементы образуют практически непрерывную сеть, внутри которой сигналы передаются без чётких границ между отдельными клетками.

Серьёзный прорыв произошёл благодаря развитию методов микроскопии. Итальянский врач и учёный Камилло Гольджи разработал способ окрашивания нервной ткани солями серебра. Этот метод позволял увидеть отдельные нервные клетки вместе с их многочисленными отростками. На фоне плотной ткани вдруг становились различимы сложные ветвящиеся структуры, прежде почти недоступные наблюдению.

Метод Гольджи оказался особенно полезен для испанского исследователя Сантьяго Рамон-и-Кахаля. Изучая окрашенные препараты, Кахаль пришёл к выводу, что нервная система состоит из отдельных клеток, взаимодействующих между собой. Его работы заложили основу нейронной доктрины, согласно которой нейрон представляет собой самостоятельную структурную единицу нервной системы.

В 1906 году Гольджи и Рамон-и-Кахаль получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Примечательно, что учёные придерживались разных взглядов на устройство нервной ткани. Их исследования стали частью научной дискуссии, которая постепенно привела к современному клеточному пониманию нервной системы.

Работы Кахаля позволили увидеть сложность связей между нейронами. Под микроскопом становились различимы разветвлённые отростки, которые образовывали контакты с другими нервными клетками. Мозг оказался удивительно сложной системой, состоящей из огромного количества взаимодействующих элементов.

Но чем лучше учёные понимали его строение, тем труднее казалась задача восстановления повреждённой нервной ткани.

Большинство зрелых нейронов центральной нервной системы обладает ограниченными возможностями замещения после гибели. Кроме того, повреждение отдельных клеток способно нарушать работу множества связанных с ними структур. Именно поэтому серьёзные поражения головного мозга нередко сопровождаются длительной утратой определённых функций.

В начале XX века Кахаль высказывал весьма пессимистичные взгляды на способность зрелой центральной нервной системы к регенерации. Он считал, что после завершения развития нервные пути становятся преимущественно фиксированными, а возможности восстановления резко ограничиваются [32].

Для того времени подобное представление имело веские основания. Врачи наблюдали последствия тяжёлых неврологических заболеваний, а доступные методы исследования почти не позволяли увидеть постепенную перестройку нервных связей в живом мозге.

Здесь скрывалась важная научная проблема. Неспособность полностью заменить погибшую нервную клетку ещё не означала, что сохранившиеся нейроны не могут изменять свою работу. Просто в начале XX века исследователи практически не располагали инструментами, которые позволяли бы изучать такие изменения.

Рисунок 2. BDNF: молекула, открытие которой ещё впереди

Уильям Джеймс и первые идеи о пластичности мозга

Интересно, что мысль об изменчивости нервной системы возникла ещё до того, как наука научилась исследовать синаптические механизмы.

В 1890 году американский психолог и философ Уильям Джеймс опубликовал фундаментальный труд «Принципы психологии». В нём он уделил большое внимание формированию привычек и попытался объяснить, почему повторяющееся действие постепенно становится всё более естественным для человека [33].

Джеймс рассматривал привычку как результат изменений, происходящих в нервной ткани. Он предполагал, что нервная система обладает определённой пластичностью: под влиянием повторяющегося опыта в ней возникают относительно устойчивые изменения, которые облегчают выполнение уже знакомого действия.

Для конца XIX века это была очень интересная идея. Учёные ещё не знали о молекулярных механизмах обучения, но Джеймс уже пытался связать приобретённый опыт с физическими свойствами нервной системы.

Он обращал внимание на то, что повторение меняет характер поведения. Действие, которое первоначально требует сознательного усилия, постепенно становится привычным. Джеймс предположил, что подобные изменения должны иметь материальную основу в работе нервной ткани.

Идея нейропластичности появилась задолго до того, как учёные получили возможность наблюдать её клеточные механизмы.

Между теоретическим предположением и экспериментальным доказательством лежала огромная дистанция. Чтобы убедиться, что опыт действительно способен изменять мозг, исследователям необходимо было обнаружить измеримые изменения в нервной ткани.

Эта возможность появилась спустя несколько десятилетий.

Мэриан Даймонд: как окружающая среда изменяет мозг

В середине XX века американские исследователи начали изучать, как условия жизни влияют на строение и работу головного мозга. Одно из наиболее известных направлений связано с работами Марка Розенцвейга, Эдварда Беннетта, Дэвида Креча и Мэриан Даймонд.

Учёных интересовал вопрос, который сегодня кажется удивительно простым: может ли разнообразие окружающей среды физически изменить мозг?

Для проверки этой гипотезы исследователи проводили эксперименты с лабораторными крысами. Животных содержали в разных условиях. Одни находились в относительно однообразной обстановке, тогда как другие жили в более сложной среде, где имелись дополнительные возможности для исследования пространства и взаимодействия с предметами.

После определённого периода содержания учёные исследовали мозг животных и сравнивали полученные результаты.

В работах начала 1960-х годов были обнаружены различия в биохимических показателях и некоторых анатомических характеристиках нервной ткани. В частности, у животных, находившихся в обогащённой среде, исследователи выявляли увеличение отдельных показателей массы коры головного мозга [34][35].

Особенно важный вклад внесла Мэриан Даймонд, которая изучала морфологические изменения нервной ткани. Её исследования помогли показать, что различия между условиями содержания способны сопровождаться измеримыми изменениями строения коры [36].

Значение этих результатов выходило далеко за пределы изучения лабораторных животных. Учёные получили убедительные доказательства того, что внешняя среда способна влиять на физические характеристики мозга уже после основных этапов его развития.

Причём речь шла о настоящих анатомических изменениях, которые можно было обнаружить при исследовании нервной ткани.

Конечно, результаты экспериментов на животных нельзя автоматически переносить на человека. Они также не означали, что любой новый опыт непременно увеличивает объём мозга. Но исследования показали главное: строение зрелой нервной системы способно зависеть от условий, в которых она функционирует.

Теперь перед исследователями возник следующий вопрос. Если окружающая среда способна влиять на нервную ткань, можно ли обнаружить изменения непосредственно в работе нейронных связей?

Терье Лёмо и Тимоти Блисс: открытие долговременной потенциации

В 1960-е годы учёные начали изучать, как меняется передача сигналов между нервными клетками после определённых режимов их активности.

Особое внимание привлёк гиппокамп — область мозга, тесно связанная с обучением и формированием памяти.

В 1966 году норвежский исследователь Терье Лёмо, работавший в лаборатории Пера Андерсена в Осло, обнаружил необычное явление. Во время экспериментов с электрической стимуляцией нервных путей гиппокампа у кроликов он заметил, что после серии импульсов реакция нейронов на последующие сигналы становилась сильнее [37][38].

Самое интересное заключалось в продолжительности эффекта. Усиленная передача сигнала сохранялась значительно дольше самой стимуляции.

Это означало, что предшествующая активность способна оставлять устойчивые изменения в работе нервных контактов.

Позднее Лёмо продолжил исследования вместе с британским учёным Тимоти Блиссом. В 1973 году они опубликовали работу, ставшую классической для нейробиологии. В экспериментах было показано, что определённые серии электрических импульсов способны вызывать длительное усиление синаптической передачи в гиппокампе [39].

Обнаруженное явление получило название долговременной потенциации — LTP, от английского long-term potentiation.

Пока нам достаточно запомнить его основной смысл: после определённой активности эффективность передачи сигнала через нервный контакт может устойчиво повышаться. Подробно этот механизм мы разберём в следующей главе, когда познакомимся с устройством синапса.

Для истории нейропластичности открытие имело огромное значение. Учёные получили возможность экспериментально наблюдать процесс, который рассматривали как потенциальную клеточную основу обучения и памяти.

В последующие десятилетия исследование долговременной потенциации стало одним из центральных направлений нейробиологии. Постепенно были обнаружены различные молекулярные механизмы, участвующие в изменении эффективности синаптической передачи.

Работы Лёмо и Блисса помогли связать исследования поведения с клеточной физиологией нервной системы. Теперь учёные могли изучать обучение через конкретные изменения, происходящие между нейронами.

Майкл Мерзених: открытие пластичности коры взрослого мозга

Следующий важный этап связан с исследованиями американского нейробиолога Майкла Мерзениха и его коллег.

К тому времени учёные уже знали, что разные участки коры головного мозга участвуют в обработке сигналов от определённых частей тела. Например, информация от пальцев руки поступает в соответствующие области соматосенсорной коры.

Эту организацию можно представить в виде своеобразной карты тела, существующей в головном мозге.

Долгое время предполагалось, что после завершения развития подобные карты остаются относительно устойчивыми. Их расположение казалось частью заранее сформированной организации нервной системы.

Эксперименты Мерзениха показали, что эти карты способны изменяться.

В исследованиях на взрослых обезьянах учёные изучали изменения коркового представительства пальцев после нарушения привычного поступления сенсорной информации. Для этого использовались методы электрофизиологического картирования, позволявшие регистрировать ответы нейронов на раздражение определённых участков кожи.

В работе 1984 года исследователи продемонстрировали, что после удаления отдельных пальцев у взрослых обезьян изменялись границы их представительства в соматосенсорной коре. Участки, ранее связанные с обработкой сигналов от утраченных пальцев, начинали отвечать на стимуляцию других сохранившихся поверхностей [40].

Эти результаты показали, что функциональная организация коры взрослого мозга способна перестраиваться после изменения поступающей информации.

Здесь есть принципиальная деталь. Учёные наблюдали изменение распределения функций между сохранившимися нейронными структурами. Исследование вовсе не означало, что вместо утраченных участков тела или погибших клеток автоматически появлялись новые.

Взрослый мозг способен изменять свою функциональную организацию, используя уже существующие нервные элементы.

Работы Мерзениха стали важным доказательством того, что пластичность взрослого мозга проявляется на уровне целых областей коры.

Но параллельно с изучением перестройки существующих связей развивалось ещё одно научное направление, которое вызывало не меньше споров.

Учёные пытались выяснить, способны ли в зрелом мозге появляться совершенно новые нейроны.

Джозеф Альтман: открытие нейрогенеза во взрослом мозге

В 1960-е годы американский исследователь Джозеф Альтман начал публиковать результаты, которые противоречили распространённым представлениям о зрелой нервной системе.

Используя радиоактивные метки, он исследовал процессы образования новых клеток в мозге взрослых животных. Принцип метода заключался в том, что специальное вещество включалось в ДНК клеток во время её синтеза. Это позволяло обнаруживать клетки, которые проходили деление в определённый период.

В 1962 году Альтман опубликовал данные о появлении новых клеток в мозге взрослых крыс. Позднее вместе с Гопалом Дасом он представил результаты исследований, свидетельствовавших об образовании новых нейронов в гиппокампе взрослых животных [41][42].

Для науки того времени подобные результаты выглядели весьма необычно.

Если в зрелом мозге действительно способны появляться новые нейроны, значит, прежние представления о завершении образования нервных клеток после раннего развития требовали пересмотра.

Научное сообщество встретило эти работы достаточно сдержанно. Одной из главных проблем оставалась сложность достоверного определения того, к какому типу относятся обнаруженные новые клетки.

Ведь нервная ткань содержит и нейроны, и глиальные клетки, выполняющие множество вспомогательных и регуляторных функций. Для убедительного доказательства нейрогенеза необходимо было показать, что новые клетки действительно приобретают свойства нейронов и включаются в нервную систему.

В последующие десятилетия исследователи совершенствовали методы клеточной маркировки. Постепенно накапливались данные о рождении новых нейронов у взрослых животных.

Но оставался вопрос, имеющий особое значение для медицины: происходит ли нечто подобное во взрослом мозге человека?

1998 год: первые прямые данные о нейрогенезе у взрослых людей

В 1998 году в журнале Nature Medicine появилась работа, вызвавшая большой интерес научного сообщества. Петер Эрикссон, Фред Гейдж и их коллеги представили доказательства образования новых нейронов в гиппокампе взрослых людей [43].

Исследование стало возможным благодаря необычному сочетанию клинических обстоятельств и лабораторных методов.

Некоторые пациенты ранее получали вещество бромдезоксиуридин, сокращённо BrdU, которое использовалось для исследования клеточного деления. Оно способно включаться в ДНК клеток во время её синтеза.

Позднее исследователи изучили образцы ткани гиппокампа, полученные после смерти пациентов, и обнаружили клетки, содержащие эту метку одновременно с определёнными нейронными маркерами.

Результаты свидетельствовали о том, что в зубчатой извилине гиппокампа взрослых людей могли образовываться новые нервные клетки [44].

Это было важное открытие. Исследователи получили прямые данные в пользу взрослого нейрогенеза у человека с использованием метода, ранее применявшегося в экспериментах на животных.

Дальнейшие исследования показали, насколько сложной остаётся эта тема.

В одних работах учёные обнаруживали признаки образования новых нейронов даже в пожилом возрасте. Другие исследовательские группы получали значительно более скромные результаты или практически не находили соответствующих клеток после детского периода [45][46].

Различия могут быть связаны с особенностями исследуемой ткани и методами её обработки. Существенную роль играет выбор молекулярных маркеров, по которым учёные пытаются определить возраст клетки и степень её развития.

Кроме того, исследование нейрогенеза у человека имеет серьёзные ограничения. В отличие от лабораторных животных, у людей невозможно свободно применять многие методы клеточного мечения или непосредственно наблюдать за рождением отдельных нейронов в живом мозге.

Поэтому даже при наличии убедительных результатов отдельных исследований остаются вопросы о масштабах взрослого нейрогенеза и его реальном функциональном значении.

Работы Эрикссона и последующие исследования существенно расширили представления о возможностях зрелой нервной системы. При этом вопрос о том, насколько активно новые нейроны образуются во взрослом мозге человека, по-прежнему требует изучения.

1982 год: открытие нейротрофического фактора BDNF

Пока одни исследователи изучали изменения нервных связей и образование новых нейронов, другие пытались понять, какие вещества помогают нервным клеткам сохранять жизнеспособность и регулируют их развитие.

Одним из важных этапов стало открытие фактора роста нервов — NGF. Исследования Риты Леви-Монтальчини и Стэнли Коэна показали, что развитие определённых нервных клеток зависит от специальных сигнальных белков. Эти работы открыли целое направление изучения нейротрофических факторов [47].

Позднее учёные обнаружили, что нервная система использует несколько подобных веществ. Они обладают различными функциями и участвуют в регуляции жизнедеятельности определённых групп нейронов.

В 1982 году исследователи Ив-Ален Бард, Дэвид Эдгар и Ханс Тёнен опубликовали работу, посвящённую выделению нового нейротрофического фактора из ткани головного мозга млекопитающих [48].

Для этого потребовалась сложная лабораторная процедура. Учёные выделяли биологически активные вещества из ткани мозга свиньи и проверяли их способность поддерживать выживание нервных клеток в экспериментальной культуре.

В итоге им удалось очистить белок, который поддерживал жизнеспособность определённых сенсорных нейронов и способствовал росту их отростков.

Этот белок получил название brain-derived neurotrophic factor — BDNF, нейротрофический фактор мозга.

Примечательно, насколько трудоёмкой была процедура его выделения. Исследователям удалось получить приблизительно один микрограмм очищенного вещества из полутора килограммов мозговой ткани.

В то время открытие представляло интерес прежде всего для изучения развития и выживания нервных клеток. Но впоследствии выяснилось, что роль BDNF значительно шире.

Исследования показали его участие в молекулярной регуляции синаптической пластичности. Постепенно BDNF превратился в один из важнейших объектов изучения механизмов обучения и памяти [49].

Так две научные истории, развивавшиеся сначала независимо, начали соединяться. Исследователи уже знали, что эффективность синаптической передачи может изменяться, и теперь получали возможность изучать белки, участвующие в регуляции этих изменений.

Нейропластичность постепенно переставала быть только описанием способности мозга изменяться. Учёные начали раскрывать конкретные молекулярные механизмы, обеспечивающие эти изменения.

Современные исследования нейропластичности

За последние десятилетия методы изучения мозга значительно изменились. Теперь исследователи могут наблюдать активность различных областей нервной системы во время выполнения задач и изучать изменения, сопровождающие освоение новых навыков.

Развитие магнитно-резонансной томографии позволило исследовать особенности строения мозга у живых людей. Современные методы также дают возможность оценивать функциональные взаимодействия между отдельными областями нервной системы.