Ген нейропластичности. Как защитить мозг от снижения памяти и деменции

Глава 2. Нейропластичность и нейрогенез: как меняется мозг

Почему человеку удаётся освоить сложное действие, которое ещё недавно казалось невозможным? И обязательно ли для этого должны появиться новые нервные клетки?

Чтобы ответить на эти вопросы, нам понадобится познакомиться с устройством нейронных связей. Но сначала разберём два понятия, которые нередко воспринимают как синонимы, хотя они описывают разные биологические процессы.

Нейрогенез и нейропластичность

Когда мы слышим о восстановлении мозга, легко представить, что вместо утраченных нервных клеток появляются новые. В некоторых тканях организма именно так и происходит: клетки делятся, постепенно заменяя повреждённые или погибшие. Но зрелая центральная нервная система устроена иначе. Большинство её нейронов не участвует в регулярном клеточном обновлении, и замещение погибших нервных клеток во многих отделах мозга крайне ограничено.

Нейрогенезом называют процесс образования новых нейронов из нервных стволовых клеток или клеток-предшественников. Наиболее активно он происходит во время внутриутробного развития, когда закладывается сама структура нервной системы. Новые клетки постепенно приобретают специализированные функции, формируют отростки и устанавливают контакты с другими нейронами.

Во взрослом мозге ситуация значительно сложнее. У взрослых животных образование новых нейронов хорошо изучено в отдельных областях мозга. Особенно большой интерес представляет зубчатая извилина гиппокампа — структуры, участвующей в формировании некоторых видов памяти. У человека же масштабы взрослого нейрогенеза и его вклад в когнитивные функции продолжают обсуждаться. Разные исследования дают неодинаковые результаты, и сегодня было бы преждевременно считать образование новых нейронов главным механизмом сохранения памяти во взрослом возрасте [51][52].

Есть и другая важная особенность. Даже если в нервной ткани появилась новая клетка, это ещё не означает, что она сразу стала полноценным участником работы мозга. Ей предстоит пройти созревание, сформировать необходимые отростки и установить функциональные контакты с существующими нейронами. Часть новообразованных клеток может погибнуть, так и не завершив этот процесс. Поэтому появление нового нейрона и его полноценное включение в нервную сеть — разные события.

Для обучения, к счастью, мозгу вовсе не требуется каждый раз создавать новые нервные клетки. Большую часть необходимых изменений он способен осуществлять при помощи уже существующих нейронов.

И здесь мы переходим к нейропластичности.

Нейропластичность — это способность нервной системы изменять свою структуру и функциональную организацию под влиянием активности, приобретённого опыта и повреждений. Наиболее хорошо изучены процессы, при которых изменяются свойства контактов между нейронами. Одни начинают эффективнее передавать сигналы, другие ослабевают. Иногда перестраивается само строение нервных отростков, а изменения в работе отдельных клеток постепенно отражаются на активности более крупных нейронных сетей.

Представьте человека, который учится печатать на клавиатуре вслепую. Сначала он постоянно ищет нужную букву глазами, ошибается и вынужден контролировать каждое движение пальцев. Через несколько недель регулярной практики руки начинают находить клавиши гораздо увереннее. Со временем человек способен печатать текст, почти не задумываясь о расположении отдельных букв.

За этот период его мозг приобрёл новый навык. Но для объяснения произошедшего нам не нужно предполагать массовое образование новых нейронов. Изменения связаны с работой существующих нервных цепей, участвующих в обработке зрительной информации, управлении движениями и освоении последовательности действий.

Эту разницу можно сравнить с устройством города. Нейрогенез напоминает строительство нового здания, а нейропластичность — изменения в организации уже существующей городской инфраструктуры. Можно построить дополнительную дорогу, изменить работу перекрёстков или наладить взаимодействие между районами. Город начнёт функционировать иначе, хотя количество зданий останется прежним.

В мозге подобные изменения происходят на клеточном уровне и требуют сложной биологической регуляции. Сравнение лишь помогает представить, почему нервная система способна приобретать новые возможности, не заменяя при этом значительную часть своих клеток.

Рисунок 4. Что такое нейропластичность

В научной литературе понятие нейропластичности иногда используют в более широком значении, включая изменения, связанные с образованием новых нейронов. Но для нашего дальнейшего разговора полезно различать эти процессы. Нейрогенез отвечает на вопрос о происхождении новых нервных клеток, тогда как нейропластичность позволяет изучать изменения организации и работы нервной системы.

Почему это различие особенно важно для нашей книги?

Потому что процессы перестройки существующих нейронных связей обнаружены в зрелом мозге и имеют убедительную экспериментальную основу. Они лежат в основе многих форм обучения и участвуют в механизмах памяти. Их можно исследовать на клеточном уровне, наблюдать изменения синаптической передачи и изучать биологические вещества, которые регулируют эти процессы [53].

Становится возможным перейти от общего утверждения о способности мозга изменяться к вполне конкретному вопросу: что именно происходит между двумя нервными клетками, когда приобретённый опыт оставляет устойчивый след?

Нейроны и синапсы

Головной мозг человека содержит около 86 миллиардов нейронов. Это огромное количество клеток, но сама по себе их численность ещё мало говорит о возможностях нервной системы. Гораздо интереснее то, что нейроны постоянно взаимодействуют друг с другом, образуя чрезвычайно сложные сети [54].

Типичный нейрон имеет тело, внутри которого расположено ядро, и несколько видов отростков. Дендриты преимущественно принимают сигналы от других нервных клеток. Аксон, напротив, служит для проведения электрического импульса к следующим клеткам. У некоторых нейронов он совсем короткий, а у других может достигать значительной длины.

Связь между нервными клетками осуществляется через специальные контакты, называемые синапсами.

В большинстве синапсов головного мозга передача информации происходит химическим способом. Когда электрический импульс достигает окончания аксона, нейрон выделяет особые сигнальные вещества — нейромедиаторы. Их молекулы попадают в синаптическую щель, узкое пространство между клетками, и связываются с рецепторами на поверхности принимающего нейрона.

Рецепторы можно представить как специализированные молекулярные структуры, способные распознавать определённые сигналы. Когда нейромедиатор взаимодействует с рецептором, меняется состояние принимающей клетки. В одних случаях это повышает вероятность её возбуждения, в других — снижает.

Рисунок 5. Нейрон и химический синапс

Любопытно, что один нейрон может одновременно получать тысячи сигналов от других клеток. Одни контакты располагаются на его дендритах, другие — ближе к телу клетки. В каждый момент нервной системе приходится учитывать огромное количество поступающей информации.

При этом разные синапсы оказывают неодинаковое влияние на работу нейрона. Один контакт может передавать сигнал очень эффективно, тогда как воздействие другого будет значительно слабее. На это влияют количество выделяемого нейромедиатора, свойства рецепторов и состояние самого синапса.

Самое интересное заключается в том, что эффективность синаптической передачи способна изменяться в зависимости от предшествующей активности нервных клеток. Иными словами, история работы синапса влияет на то, как он будет передавать сигналы в дальнейшем.

Представьте, что мы наблюдаем за двумя связанными нейронами. Первый передаёт сигнал второму, вызывая определённый ответ. После специальной последовательности электрических импульсов исследователь снова проверяет этот контакт и обнаруживает, что теперь прежний сигнал вызывает более выраженную реакцию.

Подобное устойчивое усиление синаптической передачи получило название долговременной потенциации, сокращённо LTP (от английского long-term potentiation [55]).

Рассмотрим, какие клеточные изменения могут лежать в основе этого процесса.

Одним из наиболее изученных примеров служит долговременная потенциация в возбуждающих синапсах гиппокампа. Здесь для передачи сигнала часто используется глутамат — основной возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы.

На принимающей клетке находятся рецепторы, способные взаимодействовать с глутаматом. Среди них важную роль играют AMPA- и NMDA-рецепторы. Они выполняют разные функции, и эта особенность имеет большое значение для синаптической пластичности.

AMPA-рецепторы обеспечивают быструю передачу возбуждающего сигнала. NMDA-рецепторы устроены интереснее: для полноценного открытия их ионного канала необходимы и связывание глутамата, и определённое изменение электрического потенциала мембраны. Благодаря этому они могут участвовать в распознавании согласованной активности нервных клеток.

При подходящих условиях через NMDA-рецепторы в клетку поступают ионы кальция. Внутри нейрона кальций играет роль важного сигнального посредника. Изменение его концентрации запускает биохимические реакции, которые могут повлиять на работу синаптических белков.

Один из возможных результатов — увеличение количества функциональных AMPA-рецепторов в мембране принимающей клетки. После этого очередная порция глутамата способна вызвать более сильный ответ [56].

Получается, что прежний контакт сохраняется, но начинает работать иначе. Для передачи сигнала меняется чувствительность принимающей стороны синапса. В некоторых формах долговременной потенциации происходят и изменения на стороне нейрона, выделяющего нейромедиатор.

Здесь важно не представлять дело так, будто каждый раз при обучении синапс обязательно получает дополнительные рецепторы. Описанный механизм хорошо изучен в определённых экспериментальных моделях, а разнообразие синапсов в нервной системе предполагает существование нескольких способов изменения их эффективности.

Не менее интересен противоположный процесс — долговременная депрессия, или LTD (от английского long-term depression). Под этим названием понимают устойчивое снижение эффективности синаптической передачи после определённых режимов нейронной активности.

Слово «депрессия» здесь употребляется в физиологическом смысле: речь идёт об ослаблении передачи сигнала, а не о психическом расстройстве.

В некоторых синапсах LTD сопровождается уменьшением количества функциональных AMPA-рецепторов на поверхности принимающего нейрона. В результате прежний сигнал вызывает менее выраженный ответ клетки [57].

Для чего нервной системе нужен механизм ослабления контактов?

Представьте, что мозг сохранял бы все ранее сформированные связи с одинаковой эффективностью. Каждый новый опыт только увеличивал бы влияние уже существующих контактов. Такая система постепенно утрачивала бы возможность точно регулировать передачу информации.

На практике нервным клеткам необходимо поддерживать определённое соотношение возбуждающих и тормозных воздействий и изменять относительную значимость отдельных сигналов. В этом участвуют различные механизмы синаптической пластичности, включая долговременное усиление и ослабление передачи.

При этом LTD вовсе не означает обязательную гибель или исчезновение синапса. Контакт может оставаться на месте, даже если его функциональное влияние уменьшилось. А структурное исчезновение контактов представляет собой отдельный процесс, который тоже способен участвовать в перестройке нервных сетей.

LTP и LTD хорошо показывают, насколько тонко организована работа нервной системы. Но было бы неправильно сводить всё обучение к этим двум явлениям. Они представляют собой изученные клеточные механизмы, которые помогают понять, каким образом активность нейронов может приводить к длительным изменениям передачи сигналов.

Когда такие изменения становятся достаточно устойчивыми, перед нами возникает ещё один важный вопрос. Может ли меняться не только эффективность контакта, но и его физическое строение?

Как опыт изменяет мозг

Чтобы ответить на этот вопрос, нужно вернуться к дендритам — отросткам нейронов, принимающим сигналы от других клеток. На поверхности многих дендритов находятся маленькие выступы, которые называются дендритными шипиками.

Их размеры часто измеряются долями микрометра. Несмотря на миниатюрность, они имеют большое значение в организации возбуждающих синаптических контактов. На головке такого выступа может располагаться участок мембраны с рецепторами, принимающими сигнал от соседнего нейрона.

Долгое время дендритные шипики изучали на неподвижных препаратах нервной ткани. Позднее развитие современных методов микроскопии позволило наблюдать изменения отдельных отростков в живых экспериментальных моделях.

Оказалось, что некоторые шипики меняют форму и размеры. При определённых условиях могут появляться новые выступы, а другие постепенно исчезают. Часть структур сохраняется длительное время, обеспечивая относительно устойчивую организацию контактов [58].

Эти наблюдения помогли понять, что нервная ткань способна изменяться физически даже без образования новых нейронов.

При этом нельзя считать каждый новый шипик готовым воспоминанием. Не все появляющиеся структуры превращаются в полноценные синапсы, а многие процессы обучения связаны с изменениями уже существующих контактов. Память возникает благодаря деятельности сложных ансамблей нейронов, и отдельный синапс представляет собой лишь небольшой элемент этой системы.

Как же увидеть подобные изменения у человека, если исследовать отдельные синапсы в живом мозге практически невозможно?

Здесь на помощь приходят методы нейровизуализации. Они позволяют изучать характеристики строения и активности головного мозга без непосредственного вмешательства в нервную ткань.

Одно из известных исследований было опубликовано в 2004 году. Немецкие учёные под руководством Богдана Драгански решили проверить, могут ли относительно непродолжительные занятия новым навыком сопровождаться измеримыми изменениями мозга взрослого человека [59].

Для эксперимента они выбрали необычное занятие — жонглирование.

В исследовании участвовали молодые взрослые, ранее не умевшие жонглировать. Сначала добровольцам выполнили магнитно-резонансную томографию головного мозга. Затем участники экспериментальной группы тренировались, пока не научились выполнять простую комбинацию с тремя мячами.

Примерно через три месяца исследователи повторили обследование. Затем участникам предложили прекратить занятия, а спустя ещё три месяца снова провели МРТ.

Результаты оказались интересными. После освоения жонглирования исследователи обнаружили увеличение показателей серого вещества в отдельных областях мозга, связанных прежде всего с обработкой зрительной информации о движении. Когда участники переставали тренироваться, часть обнаруженных изменений уменьшалась [60].

Само по себе увеличение показателей серого вещества на МРТ ещё не позволяет сказать, какие именно клеточные структуры изменились. Подобные результаты нельзя автоматически объяснять ростом числа нейронов или появлением новых синапсов. На измеряемые характеристики ткани способны влиять различные биологические процессы [61].

Но исследование показало важную вещь: освоение нового навыка может сопровождаться измеримыми структурными изменениями в мозге взрослого человека.

И это был далеко не единственный пример. Последующие работы с использованием нейровизуализации позволили изучать изменения, связанные с приобретением различных навыков. Исследователи также обнаружили, что некоторые виды обучения могут сопровождаться изменениями характеристик белого вещества [62].

Белое вещество состоит преимущественно из нервных волокон, соединяющих различные области мозга. Многие из этих волокон покрыты миелиновой оболочкой, которая помогает электрическим импульсам быстро и эффективно распространяться вдоль аксона.

Особенно интересна способность миелина изменяться в зависимости от деятельности нервной системы. В экспериментальных исследованиях было показано, что активность нейронных цепей может влиять на процессы миелинизации. Это направление получило название миелиновой пластичности [63].

Для понимания работы мозга здесь появляется новый уровень. Передача информации зависит от свойств отдельных синапсов и от организации проводящих путей между нервными клетками. Когда человек осваивает сложный навык, в его выполнении участвует множество взаимодействующих нейронных сетей.

Возьмём уже знакомый пример с печатью вслепую. Для выполнения этого действия мозг должен распознавать текст, выбирать последовательность движений пальцев и учитывать информацию о положении рук. Поначалу человеку приходится сознательно контролировать большую часть этих процессов.

По мере освоения навыка выполнение действия становится более согласованным. В исследованиях двигательного обучения это может сопровождаться изменениями активности и взаимодействия различных областей мозга. Но такие изменения не обязательно означают, что все задействованные структуры начинают работать сильнее. Иногда привычная задача, наоборот, требует меньшей активности отдельных систем, поскольку её выполнение становится более эффективным.

Поэтому нейропластичность нельзя измерить одним универсальным показателем. Увеличение активности определённой области мозга само по себе ещё не свидетельствует об улучшении функции. Точно так же увеличение объёма какой-либо структуры не всегда означает, что нервная система стала работать лучше.

Исследователям приходится оценивать изменения в контексте конкретной задачи, поведения человека и особенностей применяемого метода.

Есть ещё одна сторона нейропластичности, о которой важно помнить. Опыт способен закреплять реакции, которые далеко не всегда оказываются полезными.

Например, человек однажды испытал сильную тревогу в определённой ситуации. Если подобное переживание повторяется, обстоятельства, связанные с ним, могут постепенно приобретать устойчивое эмоциональное значение. В дальнейшем знакомые сигналы способны вызывать тревожную реакцию значительно быстрее, чем прежде.

В формировании такого ответа участвуют механизмы обучения и изменения активности нейронных сетей. Исследования показывают, что подобные процессы могут быть связаны с длительной перестройкой нервных связей.

При этом было бы слишком просто считать любую привычку или эмоциональную реакцию одним закреплённым нейронным маршрутом. Поведение человека зависит от взаимодействия многих систем мозга, а одна и та же реакция может иметь разные биологические и психологические механизмы.

В нейробиологии существует понятие дезадаптивной пластичности. Так называют изменения нервной системы, которые могут способствовать закреплению нарушенных способов обработки информации или поддержанию патологических состояний. Подобные механизмы изучают, в частности, при хронической боли и некоторых неврологических заболеваниях [64].

Сам факт нейропластичности ещё не говорит о том, в какую сторону изменяется работа мозга. Для оценки результата необходимо понимать, какие функции затронуты и какие последствия имеют произошедшие изменения.

Рисунок 6. Что умеет мозг благодаря нейропластичности

Изменения, возникающие в нервной системе под влиянием опыта, затрагивают разные уровни её организации. Иногда меняется эффективность передачи сигнала через уже существующий синапс. В других случаях перестраивается его структура, а при освоении сложных навыков изменения могут охватывать взаимодействие целых нейронных сетей.

Но как кратковременная электрическая активность приводит к изменениям, которые сохраняются месяцами и даже годами? Ведь отдельный нервный импульс длится всего несколько миллисекунд, тогда как приобретённые знания и навыки могут сопровождать человека всю жизнь.

Ответ связан с биохимическими процессами внутри нервных клеток. Электрическая активность способна запускать последовательность молекулярных реакций, которые изменяют свойства синапсов. Для некоторых форм долговременной пластичности требуется синтез новых белков, участвующих в поддержании этих изменений [65].

Среди молекул, регулирующих подобные процессы, особое место занимает BDNF. Именно с его участием связана важная часть исследований молекулярных механизмов нейропластичности.

Одним из важнейших участников этой молекулярной регуляции является BDNF — нейротрофический фактор, от которого во многом зависит способность нервных контактов изменяться под влиянием активности.

Глава 3. BDNF — молекула нейропластичности

Что позволяет нервным клеткам сохранять свои связи на протяжении многих лет и одновременно изменять их под влиянием нового опыта? Этот вопрос долгое время оставался одной из загадок нейробиологии. Учёные научились наблюдать электрическую активность нейронов и обнаружили, что эффективность передачи сигналов между ними способна изменяться. Но электрический импульс длится всего несколько миллисекунд. Для сохранения изменений на более продолжительное время нервной системе необходима сложная биохимическая регуляция.

Важную роль в этой регуляции играют специальные сигнальные белки — нейротрофические факторы. Они участвуют в развитии нервных клеток, поддержании их жизнедеятельности и изменении межнейронных контактов. Среди них особое место занимает BDNF — нейротрофический фактор мозга.