Рассеянный склероз. Все, что вам нужно знать

Патогенез рассеянного склероза

Каким бы строгим ни был фильтр тимуса, он не идеален. Математика здесь суровая: каждый божий день этот орган выпускает в кровоток несколько миллионов Т-клеток. Вероятность того, что контроль проскочит клетка, нацеленная на разрушение белков миелина – один на миллион или что-то в этом порядке. Огромные числа компенсируют крошечные вероятности: эта погрешность означает, что в кровь ежедневно просачиваются несколько потенциальных убийц мозга. Тем не менее, до катастрофы еще далеко. Диверсанты попадают на периферию «наивными» – они ленивы, слепы и пассивны. После выхода из тимуса они оседают в лимфоузлах, регулярно выходят на прогулку по организму и тихо умирают, так и не встретив врага – их срок жизни составляет от нескольких месяцев до нескольких лет.

Впрочем, первая встреча с врагом – еще не повод для паники. Когда лимфоцит находит эпитоп, подходящий под его рецептор, он не начинает войну сразу: сначала он смотрит по сторонам, есть ли сигналы воспаления или какие-нибудь другие знаки всеобщей паники. Если вокруг – идиллическая тишина, то лимфоцит вынужден (вероятно, с грустью) признать, что проблема в нем: «раз центральный штаб войну не объявлял, а я распознаю этот пептид в мирное время, то мой рецептор – бракованный!». После такого откровения лимфоцит, вероятно, уходит в запой, а потом либо выключается («анергия»), либо запускает программу самоубийства («апоптоз»). Примерно так работает «механизм периферической толерантности», без которого аутоиммунные заболевания настигали бы едва ли не каждого из нас. Лимфоцит и дендритная клетка должны получить из внешней среды «ко-стимуляционные сигналы», иначе механизм активации не начнется.

Таким образом, чтобы запустить рассеянный склероз, бракованный лимфоцит должен не только встретить подходящий эпитоп, но и оказаться в условиях военного времени. Обычно начало болезни связано с тем, что человек подхватывает какой-нибудь вирус – например, вирус Эпштейна – Барр, он считается одним из главных триггеров РС. К зрелому возрасту им заражаются 90-95% людей, в большинстве случаев это происходит бессимптомно. Вирус размножается в лимфоидной ткани глотки, где его отлавливают дендритные клетки. Они расщепляют врага на фрагменты (как будто разбирают на детали) и отправляются в соседний лимфатический узел. Там они выставляют эти кусочки на своей поверхности – на молекулах MHC – так, чтобы проходящие мимо Т‑клетки смогли их распознать.

Здесь и срабатывает аутоиммунная ловушка – «молекулярная мимикрия». Один из фрагментов вируса, названный EBNA1, получается до степени смешения похожим на пептид миелина, и эта похожесть является одним из основных триггеров рассеянного склероза. Впрочем – по большей части дело в том, как дендритная клетка демонстрирует этот обломок: исследования 2022 года показали, что обязательным условием РС является наличие гена DRB1*15:01 – он отвечает за то, как именно дендритная клетка презентует антигены ВЭБ. Таким образом, хотя фатальный процесс и начинается с активации лимфоцита-хелпера, он ни в чем не виноват. Вина лежит на дендритной клетке – это она неаккуратно презентовала антиген, выполнив свою основную функцию с ошибкой. Впрочем, она тоже не специально: она была рождена с бракованным белком MHC-II, и обломок вируса не смог там нормально разместиться. Важное замечание: после того, как ВЭБ запустил первичную активацию Т-хелпера, его роль в развитии РС заканчивается. Пытаться остановить рассеянный склероз уничтожением вируса бессмысленно.

Когда наивный T-лимфоцит, чей рецептор по роковой случайности совпадает с этой искаженной формой, сталкивается с дендритной клеткой, он видит на ее демонстрационной подставке кровного врага. Не забывайте о больших числах: подставок на дендритной клетке – до 200 000, и нужные обломки вируса занимают лишь пару сотен из них. Чтобы проснуться, Т-клетке нужно набрать 200-300 срабатываний рецепторов, и включается хитрый эволюционный трюк. В зоне контакта запускается конвейер: несколько десятков подставок с вирусом поочередно активируют сотни рецепторов Т-клетки, как перфокарта в старом станке. Набрав заветную сумму сигналов, лимфоцит активируется и начинает размножаться: клетка делится каждые 6-8 часов, и всего за 4-5 дней создается армия из 10 тысяч клонов. Вирус переходит в режим латентного ожидания внутри организма, а новорожденная армия ставших аутоагрессивными T-клеток отправляется искать вражеских агентов.

Тем не менее, выход тысяч боевиков в кровь – еще не приговор, у организма остается шанс исправить ошибку. На выходе из лимфоузла революционеров караулит та самая «военная полиция», Т-регуляторные клетки. Их рецепторы тоже распознают ткани организма, но они запускают не атаку, а защиту. Основная задача «регуляторов» – распознать аутоиммунный бунт, связать агрессоров и заставить их совершить суицид. Кроме того, без подпитки сигналами воспаления боевики быстро истощаются и погибают – фаза «контракции иммунного ответа» обычно заканчивается в течение пары недель. В подавляющем большинстве случаев эта система срабатывает: армия клонов уничтожается (или просто умирает), не дойдя до ЦНС. Однако если на процесс накладываются неудачная генетика, сильный стресс или глубокий дефицит витамина D, баланс сил рушится. Военная полиция не справляется с восстанием, и выжившие боевики выходят на финишную прямую – к границе мозга.

Откуда слепая Т-клетка знает, что за глухой стеной сосуда находится искомый миелин? Ничего она не знает – она лезет во все ткани, откуда поступает универсальный сигнал бедствия. Мчащиеся по кровотоку аутоагрессивные клоны осматривают все органы подряд, и время от времени натыкаются на приглашения зайти: когда стенки сосудов вывешивают химические «липучки», молекулы адгезии, клетка расценивает это как просьбу вмешаться. Происходит мгновенное сцепление: лимфоцит включает молекулярные тормоза и начинает протискиваться сквозь стенку сосуда – например, внутрь нервной ткани. Что самое забавное? Даже в этот момент иммунная клетка не знает, что за гематоэнцефалическим барьером ее ждет миелин. Лимфоцит мог оказаться в каком-нибудь другом органе, и рассеянный склероз бы не начался.

Клетки кровеносных сосудов мозга сшиты между собой плотно, и в нормальной ситуации иммунные клетки не могут просочиться внутрь. Однако выжившие боевики активированы, а значит – вооружены снаряжением для взлома. Для прохода через мозговой барьер они несут на своей мембране специальные белки – интегрины. С их помощью Т-клетки прилипают к стенке сосуда, сопротивляясь мощному току крови. Закрепившись на сосудистой стенке, они достают свое химическое оружие – «ферменты металлопротеиназы». Эти ферменты растворяют белки плотных контактов между клетками сосуда, прожигая в ГЭБ сквозные бреши. Барьер дает течь, и агрессивные клоны протискиваются внутрь святая святых организма – в ткань головного и спинного мозга.

Оказавшись внутри мозга, Т-клетки сталкиваются с миелином и видят, что все вокруг захвачено кровным врагом – тем самым, который подходит под рецептор. Боевики включают химическую сирену и начинают выделять сигнальные белки, «цитокины». Этот зов запускает цепную реакцию: местный иммунитет, «микроглия», объявляет военное положение, а из крови через пробитый барьер приходит тяжелая артиллерия – макрофаги. Начинается активная зачистка территории. Макрофаги буквально соскабливают миелиновую оболочку с нервных волокон, оголяя живые электрические кабели мозга. Органы ЦНС превращаются в зону полноценных боевых действий, но самое ужасное происходит чуть позже, когда первая волна штурма подходит к концу.

В этот момент запускается страшный механизм – epitope spreading, «растекание эпитопа». Мириады обломков разрушенного миелина подхватываются клетками-скаутами и выставляются напоказ. Происходит повторная антиген-презентация, уже без всякого вируса. Пожар полыхает так сильно, что обнажаются ранее скрытые слои изоляции, и сигналы тревоги привлекают новые отряды лимфоцитов. В бой вступают аутореактивные клетки, чьи рецепторы нацелены на другие пептиды миелина. Если на старте мозг атаковали клоны одного-двух вариантов рецептора, то теперь иммунитет распознает новые мишени, и в очаг воспаления стягиваются сотни видов оружия. Война переходит на самообеспечение, а разрушенный мозговой барьер открывает ворота для всех желающих.

Через пробитые двери барьера в ткань мозга устремляются незваные гости. Начинается хаос: теперь среди добравшихся сюда Т-лимфоцитов клетки, нацеленные на миелин, составляют не более 10%. Остальные 90% – это клетки-наблюдатели, которые затекли в очаг случайно. Тем не менее, они тоже не сидят без дела. Ослепленные сигналами воспаления, эти «прохожие» начинают выделять токсичные ферменты и свободные радикалы, уничтожая здоровые ткани мозга просто по инерции – этот феномен называют «bystander effect». Катастрофа усиливается с приходом В-лимфоцитов, которые в разгар болезни составляют 20-30% прибывших в мозг клеток – многие из них берут на себя функцию антигенпрезентации и подталкивают нейтрально настроенные T-лимфоциты к агрессии. Кроме того, некоторые из B-лимфоцитов, превратившись в плазматические клетки, организуют в нервной ткани автономные фабрики и штампуют миллионы антител – из них и получаются «олигоклональные полосы», которые врачи находят при анализе ликвора. Самое безумное то, что лишь немногие из антител нацелены на миелин, а все остальные миллионы копий производятся против других белков: олигоклональные полосы в ликворе пациентов с РС состоят по большей части из антител к случайным антигенам.

К чему приводит разрушение миелина? Изоляция нервов устроена как многослойный пирог, волокно обернуто мембраной в несколько десятков слоев – макрофаги методично сгрызают эту защиту, слой за слоем. Пока цела часть обмотки, кабель работает, но когда разрушение доходит до критической точки – менее 3 слоев миелина, электрика тела сдается. В норме сигнал летит по аксону со скоростью до 100 метров в секунду, но на оголенном участке этот механизм ломается, и скорость импульса падает в 50 или даже 100 раз. Сигнал больше не бежит – он едва ползет, и часто гаснет по пути, так и не дойдя до адресата. Ко всему прочему, оголенные провода начинают «коротить», передавая ложные импульсы соседям. Именно эти поломки в проводке превращают скрытый молекулярный хаос в ужасные симптомы рассеянного склероза.

Идеальный шторм: как начинается рассеянный склероз

Не сомневаюсь, что вскоре после постановки диагноза вы перерыли весь интернет в поисках ответа – почему это случилось с вами? Что именно вы сделали не так, где свернули не туда? Почему рассеянным склерозом заболели вы, а не сосед или коллега? Уверен, в интернете вы нашли десятки ответов на эти вопросы: то ли вы много пили и курили, то ли мало спали, то ли гены плохие, то ли в баню ходить не стоило – черт ногу сломит! Многие пациенты убеждены, что знают, с чего все началось в их конкретном случае – например, в последние несколько лет это часто валят на коронавирус. К сожалению, эти люди не учитывают важный фактор: рассеянный склероз начинается за 5-10 лет до появления первых симптомов.

Правда в том, что для развития РС должна случиться целая серия последовательных ошибок. Начинается все уже с рождения, с неудачных генов: без неудачного генетического фундамента аутоиммунная ошибка невозможна. Чтобы осознать это, нужно понять схему работы эволюции. Два ее основных принципа – наследственность и изменчивость. Если бы ДНК из сперматозоида и яйцеклетки составлялась по строгим правилам, дети одних родителей были бы одинаковыми как градусники, и никакого развития вида обеспечить бы не смогли. Принцип прост: тот, кто эффективнее размножается, выигрывает эволюционную гонку, а обладатели неудачных генов отсеиваются. Это жестоко, но потрясающе эффективно – нужно всего лишь создать подходящие условия и запастись бесконечным терпением: считается, что от первого живого организма LUCA до Homo Sapiens прошло около четырех миллиардов лет.

Какие гены отвечают за развитие рассеянного склероза? Точно ответить на этот вопрос трудно – наша ДНК состоит из примерно 3 миллиардов нуклеотидов и 20 000 генов. Тем не менее, сузить круг подозреваемых у человека получилось. Прежде всего, это гены комплекса HLA, «Human Leukocyte Antigen»: подозреваемых десятки, главный из них – названный выше HLA-DRB1*15:01. Помимо лейкоцитарного антигена, на риск развития РС влияют рецепторы цитокинов на поверхности наивных T-клеток, гены «связи и прохода», управляющие каскадами активации иммунных клеток, и гены метаболизма витамина D. Если в последних есть отклонения, организм не может нормально усваивать витамин D, и T-регуляторные клетки, которые должны были остановить зарождающийся аутоиммунный бунт, становятся вялыми. Однозначного ответа пока нет – до полного понимания схемы работы ДНК человечеству еще далеко.

Следующий этап катастрофы – встреча генетической пороховой бочки с детонатором: иммунитет должен увидеть фрагмент вируса, слишком сильно похожий на пептид миелина. Главным подозреваемым является ВЭБ, вирус Эпштейна – Барр, без него рассеянный склероз запускается крайне редко. Ученые даже смогли выделить вирусный белок EBNA1 – у него есть последовательность аминокислот, зеркально копирующая один из пептидов миелинового белка MBP. В целях борьбы с захватчиком дендритные клетки обвешиваются обломками вируса, и если человеку достался неудачный ген DRB1*15:01, то демонстрационные подставки удерживают EBNA1 в таком положении, что он становится неотличим от фрагмента MBP. Эта критическая ошибка считывания контекста предопределена генетически, но она – не единственный сценарий запуска РС: этот ген есть у 60% пациентов с РС и лишь у 10% людей в общей популяции. Вкратце – однозначного генетического виновника, судя по всему, нет.

Далее – встреча T-хелпера и дендритной клетки, обвешанной неудачным обломком вируса. Если эта встреча случается в мирное время, когда хотя бы у одного из участников нет необходимых ко-стимуляционных сигналов, она ни к чему не приведет. Хотя нет, не совсем так: если встреча произойдет в мирное время, она может привести к тому, что Т-хелпер решит переквалифицироваться в T-регулятора – клетку, которая будет оберегать организм от аутоиммунных угроз. Таким образом, наивный лимфоцит оказывается на развилке: либо он попытается начать аутоиммунный бунт, либо посвятит всю оставшуюся жизнь борьбе с теми, кто захочет устроить что-то подобное. Фактором, который в этот момент решает судьбу пациента, является внешний воспалительный фон – тот, что активирует «рецепторы ко-стимуляции»: CD28 на лимфоците и CD80/CD86 на дендритной клетке.

Что влияет на рецепторы ко-стимуляции? Практически любое негативное изменение внешнего фона: вирусная или бактериальная инфекция, физическая травма, пищевое отравление, системный стресс и так далее. Причиной активации дендритных клеток и лимфоцитов могут стать грипп, простуда, коронавирус, ветрянка – подойдет любая гадость, которая создает сильный воспалительный фон. Если инфекция приводит к «цитокиновому шторму», то ткани начинают выделять сигналы паники – интерлейкины и фактор некроза опухоли. Этот химический душ ослепляет участников роковой встречи, и они становятся готовыми к агрессивным действиям. Таким образом, одной из частых причин развития рассеянного склероза действительно является та или иная инфекция – исключительно из-за того, что она создает в организме воспалительный фон, который может привести к роковой активации аутоагрессивного лимфоцита-хелпера.

После выхода армии клонов в кровь ошибку могут исправить T-регуляторные клетки. В норме они распознают аутоиммунных революционеров, отбирают у них топливо (интерлейкин-2) и заставляют совершить самоубийство, но на их активность влияют три основных фактора. Прежде всего, витамин D: когда активная форма витамина D3 связывается с рецептором VDR на T-регуляторе, она буквально накачивает его силой – заставляет активнее выделять успокаивающие цитокины. Второе – генетические дефекты: ошибки в генах Foxp3 и CTLA-4 делают военную полицию неспособной связать аутоиммунный бунт. Последнее – снова ВЭБ: в худшие моменты он создает вокруг дендритных клеток столь высокую концентрацию воспалительных интерлейкинов, что T-регуляторы теряются и впадают в ступор. Разумеется, и тут ничего дискретного: три фактора могут работать с разной силой – как вместе, так и по отдельности. Сквозь T-регуляторные кордоны могут прорваться от 0% до 100% аутоагрессивных клеток.

Прорвавшиеся сквозь регуляторные барьеры лимфоциты плавают по кровотоку и заплывают во все органы, которые вывешивают на стенках сосудов пригласительные молекулы – в случае мозга это молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Зачем мозг вывешивает эти молекулы? Он делает так в ответ на любой локальный или системный сигнал тревоги – это происходит из-за недосыпа, стресса, перепада давления, общего воспаления в организме или локального перегрева после бани или даже горячей ванны. Кроме того, к появлению «липучек» на сосудах могут привести физические травмы – даже небольшие, в результате случайного падения или после драки в баре. Ко всему прочему, это должно случиться вскоре после первичной активации лимфоцита, так как через 2-3 недели бесцельного плавания активированные клоны истощаются и запускают программу самоубийства. Забавный факт: лимфоциты никогда не совершают суицид в кровотоке, они предпочитают умирать дома – в одном из органов иммунной системы.

Споров о причинах развития рассеянного склероза так много именно потому, что во многих случаях эти причины разные. Вернее, причина одна – аутоиммунная ошибка, случившаяся в результате активации и прорыва к мозгу миелин-агрессивного лимфоцита, но вызвать эту ошибку могли самые разные события. Ситуацию усложняет то, что одной ошибки мало – должна случиться целая комбинация событий, и в последние годы болезни вроде рассеянного склероза называют «мультифакторными». Как бы сильно нам ни хотелось выделить конкретную причину РС, сделать это, к сожалению, невозможно: в крови работают запутанные организационные схемы, каскады химических взаимодействий, сложные страховочные механизмы и огромные числа – сотни миллиардов и даже триллионы.

Глава 2. Диагностика и оценка прогрессирования РС